April 10, 2018

美国院士罗纳德 . 卡恩谈二型糖尿病治疗前景，白藜芦醇预防糖尿病 4,111 total views, no views today

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这是法国巴黎大学Christelle Nguyen等刚刚在权威杂志”营养”上发表的一篇综述，特翻译过来，以求对大家有所帮助。 陈铁华 医学博士 译自 Nutrients. 2017 Jan; 9(1): 45 摘要： 反式白藜芦醇（t-Res）是一种在多种植物中发现的羟基芪类天然化合物。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分，导致了”法国悖论”的健康概念。在过去十年中，白藜芦醇对人类健康影响的研究在诸如癌症，神经变性和心血管疾病以及代谢疾病的不同领域中已经取得显著进展。在风湿性疾病领域，体外研究表明白藜芦醇在各种关节细胞类型（包括软骨细胞和滑膜细胞）以及在T和B免疫调节特异性淋巴细胞中的抗炎，抗分解代谢，抗凋亡和抗氧化性质。在骨关节炎和类风湿性关节炎的临床前期模型中，白藜芦醇显示出关节保护作用，主要通过减少促炎和促降解可溶性因子的产生以及调节细胞和体液免疫应答来介导。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。 1.前言 地中海社会在希腊医学的影响下发展了”地中海饮食”。这种饮食包括适量摄入动物肉类和脂肪，结合大量的蔬菜，水果和橄榄油。天然抗氧化剂，纤维，B族维生素和不饱和脂肪酸也存在于作为每天饮用的基本的酒精饮料红葡萄酒中 [1]。这种饮食对预防冠心病的有益效果一直存在争论，包括最近对”法国悖论”的争论。源于这一概念的研究表明，与其他西方人群相比，尽管存在高动物脂肪摄入，低运动水平和严重吸烟等高风险因素，喜欢饮酒的法国人群的冠心病发生率较低[2]。始于流行病学研究的这种争论，因为一些阴性实验结果而加剧[3]，最终形成了红酒可能含有心脏保护化合物，特别是抗氧化多酚物质的理论。 事实上，红葡萄酒含有几种多酚，包括酚酸，羟基均二苯乙烯和类黄酮。反式白藜芦醇（3,5,4′-三羟基芪，t-Res）是在多种植物如葡萄，花生，松树或中国旋花中以顺式和反式构型存在的羟基均二苯[3]。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分。在葡萄中，白藜芦醇作为抗真菌植物抗毒素产生，以响应黑曲霉的感染。白藜芦醇在红葡萄酒中的浓度范围为0.1〜14.5 mg / L [4] 。几种亚洲药典描述了中草药虎仗（Polygonum cuspidatum）粉作为抗炎药，用于各种条件如疼痛，发热，皮炎，动脉粥样硬化，高脂血症和癌症[5]。实验和临床数据表明，白藜芦醇抗炎和镇痛作用可能作为关节疾病的补充治疗具有临床意义[4,6]。白藜芦醇作用机制提示白藜芦醇可以调节失衡的内分泌，凋亡和氧化应激。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。选择文献的过程是非系统的，并基于作者的专业知识，自我知识和反思实践。 2. 文献综述 2.1 白藜芦醇的靶分子 在各种模型中白藜芦醇的药理学性质已经在文献中广泛描述[6,7,8,9,10,11,12]。有关白藜芦醇的有益性质的假说包括通过拮抗芳烃和二恶英受体（AhR），激酶抑制，抗炎，止痛和抗肿瘤活性从而解除体内毒素。 这些作用是所报道的白藜芦醇在肿瘤发生，心血管和神经变性疾病中的保护作用以及对葡萄糖内稳态的代谢作用的基础（图1）。 初步报告显示，白藜芦醇在急性和慢性炎症阶段的抗炎活性与其调节环加氧酶（COX）-1和-2 [5,13]的能力相关。在分子水平鉴定的第一个目标是AhR [14]。芳烃和二恶英存在于烟雾，尾气和工业废气中。 AhR激活促进内分泌破坏，氧化应激，炎症，凋亡和免疫抑制，并且与糖尿病，骨质疏松症和癌症的风险增加相关。白藜芦醇是一种强AhR竞争性拮抗剂（IC50 6μM），能够抑制与AhR活化相关的作用[14]。作为二苯乙烯，白藜芦醇是膜ATP酶的调节剂[15]，与其镇痛作用相关。作为多酚，白藜芦醇是雌激素受体（ER）-α的弱激动剂和ER-β的激动剂[16]，与其骨保护作用相关。我们的设计的基于白藜芦醇的结构的AhR拮抗剂，没有与ER的任何相互作用[17]。作为多酚，白藜芦醇也是一种酪氨酸激酶抑制剂（IC50 10-25μM），是各种组织中MEK-ERK1 / 2，MAPK，AP-1和NF-κB通路的调节剂[18,19,20,21]。白藜芦醇可抑制小鼠中肿瘤前病变的化学诱导。白藜芦醇被认为是通过抑制COX和氢过氧化物酶，通过诱导2期药物代谢酶，通过其抗氧化活性和通过诱导癌细胞分化而起作用[22]。白藜芦醇也可以调节细胞周期和凋亡[23,24]。最近，AhR作为先天免疫和适应性反应的调节剂的生理作用已被证明[25]。 AhR的阻断导致免疫器官和功能的发育受损[26,27]。通过特定配体激活AhR可在二恶英和白藜芦醇影响下在免疫调控T，Th17和B淋巴细胞中诱导广泛的生物效应[28,29]。这样可以模拟由未知的生理配体引起的生理作用。 最后，必须提及sirtuin（Sirt）-1争议。现有研究提示白藜芦醇激活Sirt-1改善糖尿病性心肌病动物模型中的心脏功能 [30]。然而，这些发现是否可以应用到其他心血管疾病仍然有争议。到目前为止，白藜芦醇延长生命的能力已经在酵母，无脊椎动物和小鼠中证实。小鼠即使喂食高脂肪饮食，在白藜芦醇或sirtuin活化剂治疗下活得更长。小鼠在癌症和衰老方面与人类有一些差异。他们拥有活跃的端粒酶，他们没有”骨骼”青春期，因为他们的软骨直到死亡都在生长。小鼠由于缺乏其内源性负调节剂7-酮 – 胆固醇而具有极其敏感的AhR [31]。此外，与通常的大多数哺乳动物相比，C57B16小鼠品系具有异常AhR。这个”超级”AhR是否通过增强氧化代谢产生sirtuins激活剂呢？到目前为止，白藜芦醇和sirtuins之间是否有直接联系尚不清楚。如图所示5’腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子（PGC）-1的增加可能被解释为对药物的促进作用的反应[33]。当白藜芦醇以适当的盖伦制剂(复合制剂)形式使用时，Park和同事在体内使用的剂量为150mg（腹膜内）和3000倍（口服）40mg /天的完全活性剂量[34]。在Park和同事的论文中使用的剂量在50μM的左右，能够激活ER [16]（个人数据）。雌二醇效应包括AMPK和PGC-1诱导[35,36]。此外，尽管有人声称老化不是一种疾病，关于白藜芦醇，sirtuin，卡路里限制，衰老疾病和衰老本身的复杂关系仍然值得考虑 [37]。 2.2 生物利用度的问题 白藜芦醇生物利用度在动物和人类研究中都很差，由于摄取率低和广泛的代谢，特别是经过体内硫酸化和葡糖醛酸化。这种很差的生物利用度显然是人类使用的主要障碍。在人和大鼠中，白藜芦醇快速地进行化合反应，导致在血浆中游离的白藜芦醇只有口服剂量的百分之一[38,39,40,41]。白藜芦醇的有效性取决于血流和靶组织中有足够水平的活性分子。 在体外和体内模型中，白藜芦醇的活性浓度范围为1至25μM[14,42,43]。因此，由于极其差的生物利用度，开发白藜芦醇在营养和治疗方面的应用一直受到极大限制。白藜芦醇的活性代谢物，主要是白藜芦醇-硫酸盐和白藜芦醇-葡萄糖醛酸盐，显示出更高的血浆水平，并且可能是在组织中达到并积聚在其中发挥其保护作用的唯一化合物[44]。已经对采取不同的策略以改善白藜芦醇生物利用度进行了评估[45]：（i）同时使用白藜芦醇代谢抑制剂; （ii）使用天然或化学合成的白藜芦醇类似物; Read more…

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卫生部北京医院黄公怡教授简介 卫生部北京医院骨科　　　　　　　主任医师 北京大学第五临床医学院　　　　　教授 协和医科大学教授　　　　　　　　博士生导师 卫生部老年医学研究所　　　　　　研究员 卫生部北京医院学术委员会　　　　主任委员 曾任中华医学会骨科学会常委　　　委员 及中华骨科杂志委员　　　　　　　常务编委 第四届国际华裔骨科学会　　　　　主席 第五届亚洲肩关节学会　　　　　　主席 中华医学会骨质疏松骨矿盐疾病学会副主任委员 卫生部老年病防治专家委员会专家 卫生部突出贡献专家及国务院特殊津贴获得者 搜狐健康：各位搜狐网友，大家好，欢迎来到搜狐健康访谈间。我们本期的访谈主题是“骨质疏松不只是缺钙”。 据统计，我国大约有9000万人受到骨质疏松的影响。尤其是50岁以上女性，大约有1/3会因骨质疏松而骨折。从目前的情况来看，骨质疏松确实有越来越年轻化的趋势，一些年轻人也出现了骨质疏松的情况。 因此本次访谈特别请来了卫生部北京医院骨科主任医师黄公怡教授。欢迎黄教授。 我国骨质疏松症患者逐年递增 搜狐健康：对中老年人来说，骨质疏松症很常见，目前，全球及我国骨质疏松症的发病率如何？发病有何特点？ 黄公怡：骨质疏松症现在属于老年性疾病，随着我们国家老龄化进展比较快，老年人口不断增加，所以骨质疏松症的患病率也是逐年递增。根据2009年的统计资料，中国用双能X线骨密度测定仪在12个区抽样检查了17400例患者，又有两个跨区的样本量大概达到12000多例，这么庞大的一个抽样调查的结果显示，在50岁以及50岁以上的人群中，骨质疏松症的患病率约为17.5%，所以是比较高的。男性相对低一点，8.8%，不到9%，女性比较高，达到30.8%，男女性是不一样的。我们目前的情况是这样的。 全球总体来看，一般规律是60-70岁的人群内1/3的人都会有不同程度的骨质疏松症，而达到80岁以后大概在一半甚至一半以上的人都会患有骨质疏松症，这个病变对于老龄人来讲特别是高龄化的人来讲是很普遍的一个疾病。WHO世界卫生组织推算，到2050年有3/4的骨质疏松症的病例会发生在发展中国家，包括在中国，因为像中国、印度等发展中国家都是人口基数相当庞大的国家，一旦人口发生老龄化以后老年疾病就凸现出来。 骨质疏松症的患病率是非常高的，而且是非常普遍的一个病，尤其是在亚洲，有预测显示髋部骨折到2050年全球一半将发生在亚洲。 女性比男性更容易患骨质疏松症 搜狐健康：相比而言，哪类人群更容易患骨质疏松症？引起骨质疏松症的原因是什么？ 黄公怡：人群里面是有差别的，第一，男性跟女性比较，同样都是同年龄，女性比男性更容易患骨质疏松症，为什么呢？女性在绝经期或者围绝经期，也就是50岁左右，由于卵巢功能衰退，雌激素体内水平降低，大量的钙就会排出，这导致更年期或者叫围绝经期的骨质疏松症，在三到五年内可能把全身骨量的1/3都丢失了，这一个阶段的特点是快速骨丢失。 同样，老年人中，男性和女性到了高龄以后，男性一般要到70岁以上，女性在65岁以后还要经历第二次骨质疏松症。对女性来说，叫老年性骨质疏松症，或者叫退化性骨质疏松症，骨结构退化导致了骨质疏松。整个阶段的骨质疏松特点不是一种骨更新、骨代谢非常快，而是缓慢的，新骨形成非常困难，但是还是在破骨，骨头的吸收、分解都剧增，弥补不过来，这是第二阶段。 第三，种族之间有差别。现在普遍认为黑种人比白种人和黄种人骨质疏松程度要轻一点，同年龄比较，黑人的骨量比我们要好，骨密度比白种人和黄种人都好一点，这是从种族讲。 从年龄讲，我刚才谈到了，女性两个阶段，围绝经期一个阶段，还有老龄，男性主要是老龄以后退化性骨质疏松症。 此外还有一些风险因素，比如有些不良嗜好的人，长期酗酒、抽烟的，还有长期喜欢喝咖啡，而且每天咖啡喝得量比较多，有统计表明多于四杯以上就会影响钙的吸收，这些都属于危险因素。 另外还有遗传因素，比如上代特别是母系方面有骨质疏松症或者骨质疏松骨折的，他的子代、孙代在这方面的风险比别人要高，程度要重。另外体重过轻、长期处于营养不良状态的、体重指数偏低的人群容易骨质疏松症。人群有一些不同的危险因素，所以患病率也是有差别的。 搜狐健康：有没有在年轻人之间的统计，比如都是20多岁时的统计，男女之间是不是就没有那么明显的差异？ 黄公怡：说到骨质疏松，大概分成三种类型，第一种类型我们称它叫退化性骨质疏松症；第二种类型叫原发性骨质疏松症，原发性骨质疏松症里面又分两种，一种是妇女的围绝经期骨质疏松症，我们叫I型骨质疏松症，第二种是由于增龄导致的退化性骨质疏松症，我们称原发性II型骨质疏松症；第三种类型叫继发性骨质疏松症，有原发疾病或由于一些药物治疗所导致的骨质疏松症，比如一些骨代谢性疾病，或内分泌疾病导致了矿物质方面的代谢混乱，导致骨丢失，或者生长的病变使得骨骼的排出过分，这样导致的骨质疏松症，还有大量用药物比如肾上腺皮质激素，时间用长了引起继发性的骨质疏松症，这是第三类。 年轻人里面有一种突发性骨质疏松症，发生于青少年，原因不是太清楚，现在认为是在遗传方面、基因方面有缺陷所导致的，这个不属于我们老年原发性骨质疏松症讨论的范围，是一种特殊的疾病。 一般青少年里面很少会引起骨质疏松，除非有原发疾病，如果没有其他疾病的话，骨质疏松症还是与年龄相关性较大，有年龄的依赖性。 骨折是骨质疏松症最严重的后果 搜狐健康：骨质疏松症的主要危害有哪些？ 黄公怡：临床上讲骨质疏松症的特点是“隐匿性发展”。一般临床上不一定有什么症状，甚至于这个病人一直到发生了骨质疏松骨折，到医院去就诊，一照片子一看是个骨折，又一看骨质疏松很厉害，骨质都透明了，骨皮质非常薄，这时候才知道它是骨折，骨折的原因是骨质疏松症，原来一直没有注意，也没有症状。 从临床统计学来分析，骨质疏松症主要有三方面的表现。第一，骨痛。骨痛的人占骨质疏松症人群里面的大概40%-60%，也就是说一半左右，不是说每个骨质疏松症的人都有骨痛的，有人根本就没有，就像我前面讲的，是隐匿性的。但是骨痛本身这个症状也要到医院里面让医生进行鉴别，我们知道年纪大了之后腰酸背痛是常见的，不一定这个痛就是骨质疏松症引起的。举例来讲，比如关节炎、骨质增生、腰椎管狭窄、椎间盘病变都会引起腰酸背痛，甚至腿痛，所以要医生来鉴别，把这些因素排除掉，再加上结合测定发现骨密度比较低，那么这种情况可以考虑这个疼痛是骨质疏松引起的。这种症状大概占骨质疏松症病人里面的40%，最多调查是60%左右。 第二个症状就是驼背。我们在街上可以看到很多老年人拿一个手杖，弯腰驼背，老了以后驼背的人很多，英语里面把驼背形容成Round Back，因为驼背是个弧度的，由于骨质疏松慢慢把锥体压扁，锥体前缘比较扁，后缘比较宽，是楔形的，连续好几个椎体都是楔形的，组成的线条就变成一个弧度，侧面看起来就是圆形的背。这是第二特点，特别在老年女性中比较常见。身高还会降低，一般要比年轻时最高的身高丢失4公分左右。 第三个症状，骨折，这是骨质疏松症最严重的结果。一个是生活质量的下降，甚至由于并发症危急生命，髋关节骨折，卧床不起，由于要做大手术，增加了很多风险，甚至于并发症而导致死亡。一个是疼痛、功能障碍，另外生活质量降低，生活不能自理。骨质疏松症的老年人一旦出现了骨折，生活原本比较孤独的话，还会导致精神压力、认知方面的障碍，产生忧郁症、焦虑症等等。 搜狐健康：刚才您说有疼痛等症状的大约占40%-60%，一般是隐匿性的，那么这种病在人群中的知晓率是不是比较低？患者本身自己是骨质疏松症都不知道？ 黄公怡：也不是说骨质疏松症的患者每个最后都会发生骨折，所有的骨质疏松症人群里骨折的发生率占20%左右，1/5。 骨质疏松症是缺钙引起的吗？ 搜狐健康：往往人们都会觉得骨质疏松就是缺钙引起的，这种想法正确吗？ 黄公怡：应该讲不能说不正确，但是不全面。我们骨骼的组成是两部分，一部分是矿物质，矿物质里面主要成分就是钙，第二部分是有机质或者叫骨的基质。骨流失的时候是矿物质和骨的基质呈比例丢失的，不能单单讲是钙的流失，单单钙的流失导致的结果是骨软化，硬度不够，变软了。钙和基质呈比例丢失，骨的强度不够，物理性能降低了，这样就比较容易发生骨折。一般来讲骨流失不能单纯叫钙的流失，同时还有矿物质的流失。 对老年人来讲，流失是一方面，还有它的吸收跟形成新骨的能力都降低了，所以导致钙的不平衡，骨的流失太多，新骨弥补跟不上，破骨强于新骨形成，是这么一个关系。 骨质疏松症的早期临床表现和预防 搜狐健康：骨质疏松症有何早期临床表现和症状？如何进行早期预防？ 黄公怡：一般来说，要注意几个问题，一个是妇女在围绝经期出现骨痛、关节痛，甚至于有一些抽筋，这个抽筋最容易发生在夜间或者凌晨，要有这些症状的时候应该到医院去就诊，让医生检查一下，查查骨密度，查查代谢指标，看看是不是骨钙和骨的其它一些有机质的吸收过多、过快，另外查查骨密度，看看有没有明显下降，来判断是否存在骨质疏松症，这是很重要的。 另外对于老年人来讲要注意的是防止跌倒。老年人随着年龄增加，骨质疏松症患病率越来越高，所以对他们来讲最要紧的防止跌倒。另外我们所有的骨质疏松症，骨质降低、骨量减少是内在因素，但是要真正发生骨折还需要外力，这个外力就是跌倒，平地行走滑倒对年轻人是不会骨折的，但是老人因为骨质量不好就会发生骨折。 Read more…

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