白藜蘆醇抑制”前列腺癌”的發生

 在有腫瘤傾向的小鼠實驗中，白藜蘆醇抑制腫瘤的早期發生，及晚期發展    By Will Block

當Rodgers和Hart在1937年為百老匯的音樂劇“娃娃從軍記”譜寫“This Lady Is a Tramp”時，他們嘲笑紐約上流社會的那些自我炫耀的禮節規矩。他們用優雅的才智將推理發揮得淋漓盡致，把一個妓女塑造成一個很有感染力的角色（當然因為她根本不是一個真正的妓女）。從各種各樣的不良少女到現代流行文化產生的放蕩女人，她們由於放蕩的行為而變得有名有利。這些真正的妓女毀壞了女人的好名聲。

另一方面，男人並沒有因為流氓行為而壞了名聲。因為他們只是行為不檢，並沒有自甘墮落。這是多麼的不公平！這篇文章是密切關係到男人的：前列腺－男人精液的來源以及小鼠的精液。小鼠並不知道，它們的前列腺雖然很微小但是非常重要，就像前列腺對於我們那麼重要 。

這只小鼠是個“流氓”

真遺憾，醫學科學家稱這只可憐的小老鼠為“流氓”－TRAMP。TRAMP代表 transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate,前列腺癌的轉基因小鼠，其準確的含義是遺傳上設計為對自發性前列腺癌高度易感的小鼠（首碼adeno意為腺的），也就是說能夠模擬人類前列腺癌的動物模型。阿拉巴馬大學的研究者在最近的研究中突出應用了TRAMP小鼠作為模型。

他們希望瞭解在葡萄及紅酒中發現的有益於健康和長壽的物質白藜蘆醇是否有助於抵抗前列腺癌。因為在基因水準上設計人類易感腫瘤遭到廣泛的反對，研究者只有採用齧齒類動物，希望得到的結果能有助於解決人類的困境。

簡而言之，在北美前列腺癌是人類目前僅次於肺癌的第二大死因。根據美國癌症協會的資料，美國2007年估計有218,890例前列腺癌的新增病例，其中約有27,050例死亡。

雖然前列腺癌主要是老年人患病，但也襲擊中年人，實際上大部分男性早期就患有前列腺上皮肉瘤樣變（PIN），醫學術語是前列腺內皮層的癌前病變。據估計，年齡20,30,40的男性患低等（惡性）PIN的發生率分別是9%, 16%, 和26%。在另一個研究中，同一群研究者估計高度(惡性)PIN（前列腺癌早期）在20,30,40,50,60年齡段的發生率分別是0%, 5%, 10%, 41%, 和63% 。

從中得到什麼樣的結論呢？根據專家的說法，如果你是男人，只要年齡足夠大，你就必定會患前列腺癌。問題不是如果，而是什麼時候？當然，如果得了前列腺癌最重要的是得到什麼治療，如果可以治療的話。“如果可以治療的話”聽起來讓人覺得很無情，是吧？但是如果一個人年齡足夠大，癌症長得足夠慢（很多前列腺癌都是生長很慢的），統計學上他可能比腫瘤長命，而死於其他問題。

在這個例子中，觀察等待腫瘤相對於治療更加可取，治療相對於得到的效益可能要引起更多的痛苦及需要更多的費用。

統計和治療已經夠了。我們需要的是預防，這個詞也許應該刻在醫生的前額上（根據鏡像刻寫，這樣他們每天早晨在浴室就能看到）。通過預防，我們真正降低患病風險。這就是阿拉巴馬的研究者開始研究的，他們應用雄性TRAMP小鼠，在它們每天的食物中混入白藜蘆醇粉末。

1 研究者選擇白藜蘆醇，是因為實驗室研究顯示白藜蘆醇能夠減低心臟疾病，腫瘤，糖尿病和神經退行性疾病的風險。這些與白藜蘆醇明顯的抗氧化性和抗炎特性部分相關。但是其生物活性遠遠不只這些方面，還包括複雜的基因調控及各種細胞信號通路的調節。

有趣的兩種作用機制

白藜蘆醇的機制中有兩種機制特別引起研究者的興趣，因為從他們看來，這兩種機制有潛在的可能保護前列腺。雖然以前有研究表明白藜蘆醇飲食在齧齒類能夠抑制化學誘導的乳房腫瘤（乳癌），然而沒有動物實驗研究白藜蘆醇能夠預防前列腺癌。

其中一個有意義的機制是調節前列腺細胞性激素（包括雄激素和雌激素，都是類固醇激素）受體分子的表達。（在分子生物學，表達的意思是一個基因可以檢測到效應。大部分基因的主要功能是編碼細胞合成蛋白質所需的資訊－在這個例子中，就是一個性激素受體。無論是說基因表達還是蛋白表達，都指一件事情：產生蛋白質。）

另一個有意義的機制是通過刺激胰島素樣生長因數１（IGF-1）來調節信號通路。IGF-1是一種蛋白質激素，在調節細胞分裂及生長速度方面起重要作用。（信號通路是化學物質的級聯反應，是對外界應激的應答，如激素的產生等，從細胞膜外攜帶資訊到細胞核。當激素與其在細胞膜外的受體結合，這個過程就開始了。）

注意－喝醉酒的小鼠

在TRAMP小鼠５周齡時開始，研究者給予小鼠625mg/kg白藜蘆醇，也就是說，小鼠的食物包括重量0.0625%的白藜蘆醇（這個劑量是從一個乳腺癌研究的資料中推測的）。對照組小鼠給予不含白藜蘆醇的相同食物。因為每只成年小鼠每天吃５g食物，實驗組小鼠每天吃3mg白藜蘆醇，或者說每天等同於３瓶紅酒（想像一下這些TRAMP小鼠每天都喝得有多醉了！）

就淨重來說，人每天吃的東西是小鼠的５０倍（大約２５０ｇ/天），所以如果我們的食物要包含相同濃度的白藜蘆醇，我們需要每天攝入１５０ｇ白藜蘆醇，或者相當於１５０瓶紅酒。實際上我們的食物中白藜蘆醇含量很少（葡萄，花生和桑葚含有少量白藜蘆醇。），但是我們可以通過輔助補充很容易能獲得足量的白藜蘆醇。降低了８７％的晚期前列腺癌

TRAMP小鼠耐受白藜蘆醇，與對照組比較，沒有毒性表現，沒有食物或水攝入異常，沒有體重改變及個體組織重量的改變。有一部分小鼠在１２周時剖殺來研究白藜蘆醇的作用機制，剩下的在２８周剖殺，驗證白藜蘆醇對前列腺癌的化學預防作用。

效果是引人注目的：晚期前列腺癌的發生率在對照組是２３％，而白藜蘆醇處理組是３％，下降了８７％。這並不是意味著大部分的白藜蘆醇處理小鼠不會發生前列腺癌，實際上，大部分還是會的。（記得這些TRAMP小鼠是易感的小鼠）。但是，４２％的對照組在剖殺時發現有早期腫瘤（及２３％有晚期腫瘤），６２％的白藜蘆醇處理的小鼠有早期腫瘤（及３％有晚期腫瘤）。這意味著白藜蘆醇有效地使腫瘤抑制在早期，防止其進展到晚期。這樣，明顯地為小鼠（或人）贏得了時間。

“…對人類生活有巨大影響”

研究者同時也觀察到腫瘤生長過程中細胞增殖明顯下降（４３％） 。 他們評論說：“在我們研究中，增殖下降在白藜蘆醇化學預防作用中幾乎起重要作用。

實際上某些前列腺性激素受體的表達增加了，但是血清中主要性激素的濃度沒有變化。這些分歧太複雜，與研究者發現IGF-1信號通路中存在多種改變一樣，不可能在這深入研究。

據我們所知，這是目前第一個研究顯示了飲食中的白藜蘆醇抑制動物模型中自發性前列腺癌的發生。通過化學預防延緩腫瘤的發生或減緩腫瘤發展的進程，如前列腺癌，將對我們生活帶來很大影響。雖然我們不能消滅前列腺癌，但是我們希望抑制前列腺癌惡化的進程，因而人類可以延長壽命及改善生活品質。揭示白藜蘆醇機制的資料，如白藜蘆醇調節前列腺細胞增殖，性激素受體蛋白的表達和特異性生長因數信號通路蛋白等結果支援我們關於化學預防作用的結論。

2 為了人類和小鼠更健康

這個研究一個有趣的方面是發現小鼠的前列腺分為３個葉，在本研究中分別觀察了其中兩個最重要的葉。研究者根據複雜的結果進行解釋時發現白藜蘆醇作用機制在這兩個葉中並不一樣。指出人類前列腺包括的３個區，原則上與齧齒類動物的３個葉功能相似。

區分白藜蘆醇在齧齒類動物兩個葉上的作用區別非常重要。需要進一步的工作來證明齧齒類動物與人類前列腺分區的相同點和不同點，這樣可以準確建立動物研究與人類前列腺癌的臨床表現之間的聯繫。

換句話說，正如這個例子顯示的，在研究中有把握地從動物模型推測到人類將變得更加困難。但是考慮到從實驗室到動物實驗的大量證據，白藜蘆醇可以抗腫瘤，可以抗心臟疾病，更不要說它能延長各種生物的最長壽命。如果不好好利用其能夠提高人類健康包括降低前列腺癌的風險的能力，那就非常愚蠢了。

做得好！你們這些小“流氓”。

Reference

1. Harper CE, Patel BB, Wang J, Arabshahi A, Eltoum IA, Lamartiniere CA. Resveratrol suppresses prostate cancer progression in transgenic mice. Carcinogenesis, Advance Access, published online Aug 3, 2007. doi:10.1093/carcin/bgm144.

2. Cancer Facts & Figures 2007. American Cancer Society, Atlanta, GA, 2006. See www.cancer.org.

3. Sakr WA, Haas GP, Cassin BF, Pontes JE, Crissman JD. The frequency of carcinoma and intraepithelial neoplasia of the prostate in young male patients. J Urol 1993;150:379-85.

4. Sakr WA, Ward C, Grignon DJ, Haas GP. Epidemiology and molecular biology of early prostatic neoplasia. Mol Urol 2000;4:109-13; discussion, 115.

葡萄皮提取物抵抗癌症

如果你來自美國東南部，你一定對圓葉葡萄非常熟悉。很多美國人都知道圓葉葡萄是一種很大的厚皮葡萄，能做成可口的果汁，凝膠，果醬，蜜餞，糖漿和一流的點心，還有芳香的甜酒。圓葉葡萄是美國原產的葡萄，在東南部種植了很多個品種。圓葉葡萄經常被稱為斯卡珀農葡萄，雖然這個名稱準確的來說是屬於一種青銅色皮的圓葉葡萄品種。（其他品種是紅色或紫色，但大部分幾乎是全黑的。）

科學家對圓葉葡萄感興趣是因為其含有比其他世界範圍內的釀酒葡萄有更多的白藜蘆醇。與在其他的葡萄中一樣，圓葉葡萄中的白藜蘆醇集中在皮和籽中（圓葉葡萄中大部分是在葡萄皮中），果肉中的含量相對比較少。同時，也與其他葡萄一樣，由於很多原因的影響，實際的含量變化很大。除非檢查特定批次的葡萄或葡萄酒的白藜蘆醇含量，不然並不知道它們的具體含量是多少。最近，來自幾個美國政府和學術機構的研究者合作研究圓葉葡萄皮的提取物對於前列腺癌的作用，發現白藜蘆醇的含量沒有顯著差異。

這個發現有意義嗎？是的，因為葡萄皮畢竟含有除了白藜蘆醇外很多其他的物質，研究它們的對於健康的作用也是很有好處的。比如，黑皮的葡萄皮中含有豐富的花青素，這是一種已知的類黃酮，有抗癌及其他益處。

在他們的研究中，研究者應用幾個不同的前列腺癌上皮細胞系及正常的前列腺上皮細胞來代表疾病進程的不同階段。他們平衡研究了不含白藜蘆醇的圓葉葡萄皮提取物和含有白藜蘆醇的提取物，因此他們能夠比較及對照兩種物質的效應及圓葉葡萄的作用。

奇怪的是，即使他們引用先前的證據證明這些提取物也同樣有抗癌的活性，但是他們在這些實驗中並沒有採用圓葉葡萄籽提取物。然而他們的確證明瞭這些葡萄皮提取物及籽提取物的化學組成及推測其生物活性都有顯著差異。

雖然有些重複，但是白藜蘆醇和圓葉葡萄皮提取物(MSE)的效應及作用機制顯著不同。具體的細節太複雜，不能在這討論，但是我們可以總結主要的發現：

3 白藜蘆醇和MSE都能改變前列腺癌細胞的結構及抑制其生長，但對於正常的前列腺細胞沒有作用。這提示這兩種物質都沒有毒性。

白藜蘆醇通過干涉細胞週期（一個細胞分裂成兩個細胞的過程）來抑制前列腺癌細胞的增殖。

MSE通過誘導細胞凋亡或程式性細胞死亡（白藜蘆醇沒有這些作用）優先抑制前列腺癌細胞的增殖。代表不同的疾病時期的所有癌細胞系對於MSE的反應提示活性物質可以在早期抑制癌細胞。

再者，研究者能夠證明MSE的活性至少一部分歸因於並不包含已知的抗癌效應物質的提取物，例如並沒食子酸，沒食子酸及槲皮素。因此其他具有抗癌活性的物質必然存在。最有可能的候選物質是花青素。（這些植物色素使很多蔬菜，水果和漿果特別的顏色－在這個例子中，大部分的圓葉葡萄都表現出黑色。）

花青素已經在醫學的其他方面引起了特別的興趣，它有一個自述名字：紫玉米色素。在我們的研究中，這種色素在高脂飲食的小鼠中證明了具有預防體重增加的作用。通過預防糖尿病，它能夠幫助抑制胰島素抵抗及２型糖尿病。

References

1. Ector BJ, Magee JB, Hegwood CP, Coign MJ. Resveratrol concentration in muscadine berries, juice, pomace, purees, seeds, and wines. Am J Enol Vitic 1996;47:57-62.

2. Hudson TS, Hartle DK, Hursting SD, Nunez NP, Wang TTY, Young HA, Arany P, Green JE. Inhibition of prostate cancer growth by muscadine grape skin extract and resveratrol through distinct mechanisms. Cancer Res 2007;67(17):8396-405.