抗衰老始于细胞健康 - 未来人类在90岁都不用担心癌症，肿瘤，糖尿病，心脏病，老年痴呆等退行性疾病的折磨，仍然可以健康的从事系列的运动

“三缄其口”、“沉默是金”，儒家倡导的这种“缄默以对”的思想是人类社会代代相传的重要人生哲理。而在“细胞界”也有这样一个将这种思想贯彻到底的家族：Sirtuins蛋白质家族，其有着“沉默调节剂”之称。 Sirtuins蛋白，这个名字大家是否觉得十分的熟悉，是的，它还有另一个名字，就是我们以往常在科普文章中提及的“长寿蛋白”。在抗衰老领域内，人们耳熟能详的许多物质都是通过这个家族来发挥功效的，如白藜芦醇、二甲双胍等。而本文则是对Sirtuins蛋白家族的简单介绍。 01、Sirtuins家族介绍 1979年，加州大学伯克利分校的一位科学家在对酵母的研究中发现了一种可以使基因座沉默的蛋白（MAR1），同年晚些时候又有三种具有类似功能的蛋白质被发现，经过统一命名，它们成为了Sir蛋白家族（沉默信息调节蛋白），而MAR1也被更名为Sir2。 这是Sirtuins的前世，随着在其它各物种中Sir2同源蛋白的发现，现在人们已经将它们统称为Sir2相关酶类，也就是今天我们的主角：Sirtuins。 Sirtuins是一种从细菌到人类高度保守的去乙酰化酶类。乙酰化是一种蛋白质的翻译后修饰，它可以影响蛋白质的催化活性、稳定性以及与其它蛋白质或染色质结合的能力。Sirtuins可以使组蛋白、一些转录因子和胞质内的蛋白去乙酰化，从而调控它们的功能……Sirtuins也正是通过这个功能来沉默蛋白的。 *Sirtuins的主要活性是赖氨酸残基的去乙酰作用，这是一个两步反应： Sirtuins将NAD+裂解为烟酰胺（NAM）； 将乙酰基从底物转移至NAD+的ADP-核糖部分，形成2’-O-乙酰基-ADP-核糖和去乙酰化的蛋白 另一方面，Sirtuins属于III类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。这类HDAC的显著特点是酶的催化活性取决于NAD+，并受NAD+/NADH比的动态变化调节，这表明，Sirtuins可能已经演化为细胞中能量和氧化还原状态的传感器。 与NAD+的关系示意图 在人类中，已经发现了7个Sirtuins家族成员：SIRT1~SIRT7，它们的催化结构域由275个氨基酸组成，是所有家族成员共有的。 一些Sirtuins的活性不仅限于脱乙酰，比如SIRT6的催化活性随其去除的脂肪族尾部尺寸的增加而增加，棕榈酰基、肉豆蔻酰基或丁酰基比乙酰基部分更受青睐，因此，现在认为对于Sirtuins更准确的称呼应该是脱酰基酶。 更有意思的是，SIRT4目前并没有发现去乙酰基酶活性，其主要活性是ADP-核糖基化。 总之，随着对这个家族的蛋白质的研究越来越深入，科学家们可能过几天又要给这些蛋白质改名了。 目前对这些蛋白的定位、相互作用蛋白、功能等总结如下： 数据由Wioleta Grabowska等总结，时光派汉化 SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中。已发现SIRT7是RNA Pol I转录机制的一部分，并在核仁中表达，可与组蛋白结合并正向调节核糖体DNA（rDNA）转录。 SIRT2主要存在于细胞质中，其主要底物是α-tubulin。仍然有一部分SIRT2可以转移到细胞核中，参与细胞周期的调节。 SIRT3、SIRT4和SIRT5被称为线粒体Sirtuins。SIRT3被线粒体基质加工肽酶切割成其活性形式。全长SIRT3驻留在细胞核中，但是，当响应压力（例如DNA损伤）时，它会迁移到线粒体内。 02、Sirtuins与衰老 虽然早在1979年就被发现，但人们真正开始对Sirtuins蛋白家族感兴趣还是在1999年发现Sir2的过度表达可以将酵母的寿命延长多达70%之后。此外，Sirtuins的过度表达也会导致线虫和果蝇的寿命延长……然而，还是那句话，谁管酵母、线虫和果蝇能活多久，我只想知道Sirtuins能不能让我长命百岁！ 我们来看看以下这些线索吧： （1）Sirtuins与DNA修复 人们认为不可修复的DNA损伤是细胞衰老的基本原因之一，与年龄相关的DNA修复能力下降会导致损伤积累增加，进而导致细胞衰老。Sirtuins对于DNA修复、控制炎症和抗氧化防御必不可少，这使其成为良好的抗衰老靶点。（相关Sirtuins蛋白：SIRT1、SIRT6、SIRT4） （2）Sirtuins与氧化应激和能量代谢 在Sirtuins中，SIRT3在抗氧化防御中起着最重要的作用。SIRT3使线粒体复合物I和III去乙酰化导致电子传输效率提高，从而阻止了ROS的产生。另外，Sirtuins还可以通过调节抗氧化酶的水平和活性来抵消氧化应激。（相关Sirtuins蛋白：SIRT3、SIRT1、SIRT5） （3）Sirtuins与和寿命相关的信号通路 从上面的表中我们可以看到，Sirtuins激活促进长寿的AMPK、FOXO等信号通路（SIRT4是个奇葩，目前对它的研究尚少），抑制mTOR信号通路，每一步都是在向长寿迈近。   （4）Sirtuins与热量限制 迄今为止，热量限制是无需遗传或药物干预延长寿命的唯一有效方法。热量限制的影响（除了延长寿命）表现为生理和行为上的变化，例如体重减少，生长因子、葡萄糖、甘油三酸酯水平降低以及运动和觅食活动增加。除SIRT4外，几乎所有的Sirtuins蛋白水平都会因热量限制而增加。因此，我们有理由相信Sirtuins介导了由热量限制饮食引起的这些有益作用。 当然，Sirtuins家族涉及到7个蛋白，且参与的功能众多，我们无法一而概之，比如SIRT4这个异类就经常表现出与家族其它成员不一样的性质和功能，可以说是Sirtuins家族的一匹小黑羊。但是总的来说Sirtuins激活促进长寿的信号，抑制促进衰老的信号，所以Sirtuins的激活剂（无论是功能性食品还是营养保健品或药品）对促进健康和长寿以及预防与年龄相关的疾病都是巨大的希望。 03、如何激活长寿蛋白家族 （1）营养品或药物干预 目前已经发现的有效的Sirtuins激活剂包括几类植物衍生的代谢物，例如 黄酮类、芪类、查耳酮、花青素和姜黄素，它们都能够在体外直接激活SIRT1。 Read more…

1,679 total views, no views today