端粒和端粒酶

端粒

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端粒(Telomere)是真核生物染色体末端的一种特殊结构,实质上是一重复序列,作用是保持染色体的完整性。细胞分裂一次,由于DNA复制时的方向必须从5’方向到3’方向,DNA每次复制端粒就缩短一点,所以端粒其长度反映细胞复制史及复制潜能,被称作细胞寿命的“ 有丝分裂钟” 。
端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构,能够维持染色体的完整,其实质为一小段DNA-蛋白质复合体。

端粒在正常人体细胞中,可随着细胞分裂而逐渐缩短。真核DNA是线形DNA,复制时由于模板DNA起始端为RNA引物先占据,新生链随之延伸;引物RNA脱落后,其空缺处的模板DNA无法再度复制成双链。因此,每复制一次,末端DNA就缩短若干个端粒重复序列,即出现真核细胞分裂中的“末端复制问题”。当端粒缩短到一定程度时即引起细胞衰老。

端粒的功能除保证DNA完整复制外,还在维持染色体结构稳定(保护染色体不分解和染色体重排及末端不相互融合等),染色体在细胞中的定位(使之不随机分布)和引起细胞衰老等方面起着重要作用。

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电子荧光显微镜下,白色的为端粒

端粒酶

端粒酶(Telomerase)是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白复合体,属于逆转录酶,只存在于真核细胞中。RNA组分中含有一段短的模板序列与端粒DNA的重复序列互补,而其蛋白质组分具有逆转录酶活性,以RNA为模板催化端粒DNA的合成,将其加到端粒的3′端,以维持端粒长度及功能。

端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用,被认为是细胞寿命的决定性因素,端粒酶能延长缩短的端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限),从而增强细胞的增殖能力。

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端粒酶是1985年由Blackbun实验室在四膜虫细胞核提取物中首先发现并纯化,随后在尖毛虫(Oxytricah)丶游仆虫(Euplotes)及人的HeLa细胞等细胞中被证实。
端粒通常由富含鸟嘌呤核苷酸(G)的短的串联重复序列组成,端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成的,染色体末端沿着5’到3′ 方向的链富含GT。在酵母和人中,端粒序列分别为C1-3A/TG1-3和TTAGGG/CCCTAA,并有许多蛋白与端粒DNA结合。一个基因组内的所有端粒,即一个细胞里不同染色体的端粒都由相同的重复序列组成,但不同物种的染色体端粒的重复序列是各异的。哺乳动物和其他脊椎动物染色体端粒的重复序列中有一个TTAGGG保守序列,串联重复序列的长度在2 kb到20 kb
之间。

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染色体末端的端粒(亮点部分)

端粒的重复序列不是在染色体DNA复制时连续合成的,而是由端粒酶(Telomerase)合成后添加到染色体的末端。端粒酶最早是在四膜虫(Tetrahymena)中发现的。端粒除了含有重复DNA序列外,还包含有特殊的非核小体蛋白,即端粒结合蛋白。根据该蛋白的结合特性分为两类,一类与端粒重复序列特异性结合,在维持端粒长度方面起到重要作用,并且对端粒具有保护和调节作用;另一类与3′末端的单链突出结合,用于合成染色体末端的帽子结构以及调节端粒酶活性。


端粒酶属逆转录酶,只存在于真核细胞,于1985年在四膜虫细胞核提取物中首先发现和纯化。该酶由RNA及蛋白质组成,可以延长染色体上的端粒,从而增强细胞的增殖能力,被认为于延缓衰老相关。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,在肿瘤中被重新激活,端粒酶可能参与肿瘤的恶性转化。

端粒酶 – 功能

由于端粒只存在于真核细胞中,故端粒酶也只存在于真核细胞中。端粒、端粒酶与细胞寿命直接相关,端粒酶的激活和表达程度与肿瘤的发生和转移也有十分密切的关系。

端粒酶的活性在真核细胞中可检测到,其功能是合成染色体末端的端粒,使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿,进而稳定端粒长度。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。主要特征是用它自身携带的RNA作模板,通过逆转录合成DNA。   

在正常人体细胞中,端粒酶的活性受到相当严密的调控,只有在造血细胞干细胞生殖细胞,这些必须不断分裂克隆的细胞之中,才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后,必须负责身体中各种不同组织的需求,各司其职,于是,端粒酶的活性就会渐渐的消失。对细胞来说,本身是否能持续分裂克隆下去并不重要,而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命,就是让组织器官运作,使生命延续,但不是永续,这种世代交替的轮回即是自然界固有的规律。

端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,在肿瘤中被重新激活,端粒酶可能参与肿瘤的恶性转化。有关端粒酶与肿瘤关系的研究进展表明,在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。与端粒酶的多重生物学活性相对应,肿瘤细胞中也存在复杂的端粒酶调控网络。通过蛋白质-蛋白质相互作用在翻译后水平对端粒酶活性及功能进行调控,是研究端粒酶调控机制的热点之一。

 

端粒酶的主要功能

 

端粒、着丝粒复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时,端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性(称为端粒的位置效应,TPE)。在大多真核生物中,端粒的延长是由端粒酶催化的,另外,重组机制也介导端粒的延长。胚胎发生中,桑椹胚-胚泡转型(the morula to blastocyst transition)伴随着端粒长度的重新设定。实验建立在在小鼠和牛的胚胎实验。这些胚胎不管是来自自然受精还是体外受精,甚至是由端粒已经缩短的体细胞克隆发育而成,都有端粒长度的重新设定这一过程。端粒酶对这一过程有重要作用,一旦缺少端粒酶,该过程就不能发生。端粒的长度重制能够保证代与代之间的端粒正常,也可能和出生,老化与肿瘤发生有关。端粒酶,是基本的核蛋白逆转录酶,可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。

端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用,端粒酶能延长缩短的端粒(缩短的端粒其细胞复制能力受限),从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制,在肿瘤中被重新激活,端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。对这个过程的研究可以防止体细胞克隆中的端粒异常,也有助于通过移植和基因治疗的方法解决退型性疾病。

端粒DNA主要功能

第一,保护染色体不被核酸酶降解;
第二,防止染色体相互融合;
第三,为端粒酶提供底物,解决DNA复制的末端隐缩,保证染色体的完全复制。

端粒 – 研究简史

20世纪30年代,Muller发现被X射线打断的果蝇染色体其末端存在一种特殊序列,该序列与常染色体相较极不稳定,故根据希腊文将其命名为端粒(Telomere)。
20世纪70年代,俄国的 Alexei Olovnikov第一次发现染色体复制多次后会变短,和同事Leonard Hayflick证实在染色体末端存在某种能阻断细胞分裂的物质。

1975~1977年,耶鲁大学的Elizabeth Blackburn在其博士后论文研究中证明了端粒不同寻常的特性,并于1978年发表了相关报告。在大量动物实验中证明随着细胞分裂次数的增多,端粒会逐渐缩短,并与细胞老化密切相关,直接决定着细胞寿命。端粒能防止细胞染色体互相融合,从而避免了肿瘤的发生(大多数肿瘤是由于缺少细胞凋亡机制而成为了“不死”细胞)。

1985年,Blackbaurn 和Greider发现人工合成四膜虫端粒的DNA片段(TTGGGG)4,可被四膜虫细胞抽提物中的一种活性物质加长,这种活性物质对热、蛋白酶K和RNA酶都敏感。端粒区内的DNA重复序列的结构是很特殊的,是一种单链断开的结构,可以不受DNA连接酶的作用。

2009年,Elizabeth Blackburn因在端粒研究方面的杰出贡献而被授予诺贝尔生理学活医学奖。

端粒 – 最新研究成果

从2007年开始,首个以端粒为靶标的TA-65营养补充片剂就能够从医生那里买到。制药商T.A.科学公司表示,TA-65片剂能够提高人体的骨密度和免疫能力,对于与衰老相关的生物标记物也有一定的作用,服用了这种片剂的人报告说,他们的运动、视觉和认知能力都有所增强。

研究发现家庭暴力使儿童端粒(红色部位)缩短
2012年根据美国杜克大学基因组学与政策研究所的科学家进行的一项新研究,家庭暴力可能对儿童的DNA造成破坏并导致早衰。研究指出,遭受两种以上家庭暴力的儿童染色体端粒缩短速度更快,与同龄人相比患心脏病的时间提前7到10年 。

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2012年8月,芬兰研究人员发现,严重超负荷工作会引起人体细胞基因中的染色体端粒(telomeres)缩短,加速人体衰老。

端粒酶 – 应用

一般认为,端粒酶活性的再活化,可以维持端粒的长度,而延缓细胞进入克隆性的老化,是细胞朝向不老的关键步骤。在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命,使细胞年轻的周期延长。

在医疗方面的运用,以血管的内皮细胞为例,血管的内皮细胞在血流不断冲刷流动下,损伤极快,个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤,一旦个体年老以后,损伤周围无法提供新的细胞来修补,动脉也就逐渐走向硬化的病征。若是周围组织中细胞的端粒酶被活化,端粒因此而延长,细胞分裂次数的增加,使得周围组织不断提供新的细胞来填补血管的损伤,因而能够延缓因血管硬化所造成的衰老表征。

就如同寻找端粒酶抑制剂的基本理论,科学家也正积极地利用相同的策略,同时找寻端粒酶的活化剂。整体来说,老化和癌症的发生机制要比我们想象中的复杂,由于它们属于多重因子所造成的疾病,单一方向的预防和治疗并不足以涵盖全部的病因,端粒和端粒酶的研究只是探讨老化机制中的一环而已。

端粒酶 – 诺贝尔奖项

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2009年诺贝尔生理学或医学奖被授予美国科学家伊丽莎白·布莱克本卡萝尔·格雷德杰克·绍斯塔克,以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。比较研究发现很多端粒蛋白结构很相似,功能也很接近。总而言之,随着研究的不断深入,端粒结合蛋白结构与端粒序列结合的特性和功能将逐渐被发现阐明。罗林斯卡医学院发布的新闻公报说,这三位科学家的发现“解决了一个生物学的重要课题,即染色体在细胞分裂的过程中是怎样实现完全复制的,同时还能受到保护不至于发生降解。”  

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2013年2月,美国卡内基-梅隆大学研究人员发表的研究报告说,有些人更容易患感冒原因可能在于这部分人的白细胞端粒较短。通过研究发现,白细胞端粒较短的人接触感冒病毒后的感染风险要高于端粒较长者。值得注意的是,随着成年人年龄增加,白细胞端粒长度“预测感冒”的能力就越强。其中,一种特定类型的白细胞——CD8CD28-T细胞的端粒长度“预测感冒”的能力最强。

研究人员介绍说,这类白细胞的一个重要作用就是清除已感染病毒的细胞,但它们的端粒与其他类型白细胞相比,缩短得更快。此前就有研究发现,这类白细胞端粒缩短与免疫系统标记物减少有关。他们推测,感冒病毒来袭时,端粒较短的T细胞无法像端粒较长的T细胞那样增殖迅速,因此难以高效清除受感染的细胞。

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上医人人可为,爱已才能爱人