关节炎

这是法国巴黎大学Christelle Nguyen等刚刚在权威杂志”营养”上发表的一篇综述，特翻译过来，以求对大家有所帮助。 陈铁华 医学博士 译自 Nutrients. 2017 Jan; 9(1): 45 摘要： 反式白藜芦醇（t-Res）是一种在多种植物中发现的羟基芪类天然化合物。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分，导致了”法国悖论”的健康概念。在过去十年中，白藜芦醇对人类健康影响的研究在诸如癌症，神经变性和心血管疾病以及代谢疾病的不同领域中已经取得显著进展。在风湿性疾病领域，体外研究表明白藜芦醇在各种关节细胞类型（包括软骨细胞和滑膜细胞）以及在T和B免疫调节特异性淋巴细胞中的抗炎，抗分解代谢，抗凋亡和抗氧化性质。在骨关节炎和类风湿性关节炎的临床前期模型中，白藜芦醇显示出关节保护作用，主要通过减少促炎和促降解可溶性因子的产生以及调节细胞和体液免疫应答来介导。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。 1.前言 地中海社会在希腊医学的影响下发展了”地中海饮食”。这种饮食包括适量摄入动物肉类和脂肪，结合大量的蔬菜，水果和橄榄油。天然抗氧化剂，纤维，B族维生素和不饱和脂肪酸也存在于作为每天饮用的基本的酒精饮料红葡萄酒中 [1]。这种饮食对预防冠心病的有益效果一直存在争论，包括最近对”法国悖论”的争论。源于这一概念的研究表明，与其他西方人群相比，尽管存在高动物脂肪摄入，低运动水平和严重吸烟等高风险因素，喜欢饮酒的法国人群的冠心病发生率较低[2]。始于流行病学研究的这种争论，因为一些阴性实验结果而加剧[3]，最终形成了红酒可能含有心脏保护化合物，特别是抗氧化多酚物质的理论。 事实上，红葡萄酒含有几种多酚，包括酚酸，羟基均二苯乙烯和类黄酮。反式白藜芦醇（3,5,4′-三羟基芪，t-Res）是在多种植物如葡萄，花生，松树或中国旋花中以顺式和反式构型存在的羟基均二苯[3]。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分。在葡萄中，白藜芦醇作为抗真菌植物抗毒素产生，以响应黑曲霉的感染。白藜芦醇在红葡萄酒中的浓度范围为0.1〜14.5 mg / L [4] 。几种亚洲药典描述了中草药虎仗（Polygonum cuspidatum）粉作为抗炎药，用于各种条件如疼痛，发热，皮炎，动脉粥样硬化，高脂血症和癌症[5]。实验和临床数据表明，白藜芦醇抗炎和镇痛作用可能作为关节疾病的补充治疗具有临床意义[4,6]。白藜芦醇作用机制提示白藜芦醇可以调节失衡的内分泌，凋亡和氧化应激。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。选择文献的过程是非系统的，并基于作者的专业知识，自我知识和反思实践。 2. 文献综述 2.1 白藜芦醇的靶分子 在各种模型中白藜芦醇的药理学性质已经在文献中广泛描述[6,7,8,9,10,11,12]。有关白藜芦醇的有益性质的假说包括通过拮抗芳烃和二恶英受体（AhR），激酶抑制，抗炎，止痛和抗肿瘤活性从而解除体内毒素。 这些作用是所报道的白藜芦醇在肿瘤发生，心血管和神经变性疾病中的保护作用以及对葡萄糖内稳态的代谢作用的基础（图1）。 初步报告显示，白藜芦醇在急性和慢性炎症阶段的抗炎活性与其调节环加氧酶（COX）-1和-2 [5,13]的能力相关。在分子水平鉴定的第一个目标是AhR [14]。芳烃和二恶英存在于烟雾，尾气和工业废气中。 AhR激活促进内分泌破坏，氧化应激，炎症，凋亡和免疫抑制，并且与糖尿病，骨质疏松症和癌症的风险增加相关。白藜芦醇是一种强AhR竞争性拮抗剂（IC50 6μM），能够抑制与AhR活化相关的作用[14]。作为二苯乙烯，白藜芦醇是膜ATP酶的调节剂[15]，与其镇痛作用相关。作为多酚，白藜芦醇是雌激素受体（ER）-α的弱激动剂和ER-β的激动剂[16]，与其骨保护作用相关。我们的设计的基于白藜芦醇的结构的AhR拮抗剂，没有与ER的任何相互作用[17]。作为多酚，白藜芦醇也是一种酪氨酸激酶抑制剂（IC50 10-25μM），是各种组织中MEK-ERK1 / 2，MAPK，AP-1和NF-κB通路的调节剂[18,19,20,21]。白藜芦醇可抑制小鼠中肿瘤前病变的化学诱导。白藜芦醇被认为是通过抑制COX和氢过氧化物酶，通过诱导2期药物代谢酶，通过其抗氧化活性和通过诱导癌细胞分化而起作用[22]。白藜芦醇也可以调节细胞周期和凋亡[23,24]。最近，AhR作为先天免疫和适应性反应的调节剂的生理作用已被证明[25]。 AhR的阻断导致免疫器官和功能的发育受损[26,27]。通过特定配体激活AhR可在二恶英和白藜芦醇影响下在免疫调控T，Th17和B淋巴细胞中诱导广泛的生物效应[28,29]。这样可以模拟由未知的生理配体引起的生理作用。 最后，必须提及sirtuin（Sirt）-1争议。现有研究提示白藜芦醇激活Sirt-1改善糖尿病性心肌病动物模型中的心脏功能 [30]。然而，这些发现是否可以应用到其他心血管疾病仍然有争议。到目前为止，白藜芦醇延长生命的能力已经在酵母，无脊椎动物和小鼠中证实。小鼠即使喂食高脂肪饮食，在白藜芦醇或sirtuin活化剂治疗下活得更长。小鼠在癌症和衰老方面与人类有一些差异。他们拥有活跃的端粒酶，他们没有”骨骼”青春期，因为他们的软骨直到死亡都在生长。小鼠由于缺乏其内源性负调节剂7-酮 – 胆固醇而具有极其敏感的AhR [31]。此外，与通常的大多数哺乳动物相比，C57B16小鼠品系具有异常AhR。这个”超级”AhR是否通过增强氧化代谢产生sirtuins激活剂呢？到目前为止，白藜芦醇和sirtuins之间是否有直接联系尚不清楚。如图所示5’腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子（PGC）-1的增加可能被解释为对药物的促进作用的反应[33]。当白藜芦醇以适当的盖伦制剂(复合制剂)形式使用时，Park和同事在体内使用的剂量为150mg（腹膜内）和3000倍（口服）40mg /天的完全活性剂量[34]。在Park和同事的论文中使用的剂量在50μM的左右，能够激活ER [16]（个人数据）。雌二醇效应包括AMPK和PGC-1诱导[35,36]。此外，尽管有人声称老化不是一种疾病，关于白藜芦醇，sirtuin，卡路里限制，衰老疾病和衰老本身的复杂关系仍然值得考虑 [37]。 2.2 生物利用度的问题 白藜芦醇生物利用度在动物和人类研究中都很差，由于摄取率低和广泛的代谢，特别是经过体内硫酸化和葡糖醛酸化。这种很差的生物利用度显然是人类使用的主要障碍。在人和大鼠中，白藜芦醇快速地进行化合反应，导致在血浆中游离的白藜芦醇只有口服剂量的百分之一[38,39,40,41]。白藜芦醇的有效性取决于血流和靶组织中有足够水平的活性分子。 在体外和体内模型中，白藜芦醇的活性浓度范围为1至25μM[14,42,43]。因此，由于极其差的生物利用度，开发白藜芦醇在营养和治疗方面的应用一直受到极大限制。白藜芦醇的活性代谢物，主要是白藜芦醇-硫酸盐和白藜芦醇-葡萄糖醛酸盐，显示出更高的血浆水平，并且可能是在组织中达到并积聚在其中发挥其保护作用的唯一化合物[44]。已经对采取不同的策略以改善白藜芦醇生物利用度进行了评估[45]：（i）同时使用白藜芦醇代谢抑制剂; （ii）使用天然或化学合成的白藜芦醇类似物; Read more…

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