强调

  • 在人类中，NMN 是骨干细胞成熟为称为成骨细胞的骨生成细胞所必需的。
  • 增强 NMN 合成可促进骨干细胞成熟，产生更多成骨细胞，并促进骨形成。
  • 阻断 NMN 合成通过抑制骨干细胞发育成骨生成细胞来损害小鼠的骨折修复。

当我们骨折时，我们骨髓中的干细胞会设计一个多阶段的过程来修复和治愈骨折。骨髓中的这些干细胞称为骨间充质干细胞 (BMSCs)，对骨再生至关重要。骨折愈合延迟或失败，发生在 5-10% 的病例中，通常可以追溯到 BMSC 活性不足或功能失调。

中国四川大学的研究人员报告说，提高 NAD+ 水平对于 BMSCs 产生称为成骨细胞的成骨细胞并形成骨骼是必不可少的。在哺乳动物中，NAD+ 主要由 NMN 通过一种称为 NAMPT 的酶合成。Li 及其同事表明，阻断 NAMPT 可阻止人类 BMSCs 成熟为成骨细胞并减少骨形成。另一方面，通过增强 NAMPT 活性来提高 NAD+ 水平可促进 BMSC 成熟为成骨细胞并刺激骨形成。这种范例适用于培养皿中的细胞和动物，因为在活小鼠中阻断 NAMPT 会抑制骨折修复。发表在《干细胞研究与治疗》上的这项研究表明，NAD+ 可能为骨修复和再生提供潜在的治疗靶点。

更好地重建骨骼

BMSCs 目前被用作组织再生和干细胞治疗的种子细胞。这些可自我更新的细胞有可能分化成多种类型的细胞，包括成骨细胞和产脂肪细胞（脂肪细胞）。骨髓间充质干细胞以一种相互排斥的方式转化为这些细胞——也就是说，它们通常成熟为这两个谱系中的一个。了解如何调整尺度以​​控制 BMSC 向成骨细胞成熟对骨修复具有重大影响。

多种因素有助于骨髓间充质干细胞对骨骼或脂肪形成的谱系承诺，包括细胞外环境和细胞代谢。细胞产生能量的主要途径，氧化磷酸化，是线粒体最关键的代谢活动之一。细胞还可以通过糖酵解在细胞质中产生能量——这种产生能量的方式比氧化磷酸化效率低；通过线粒体氧化磷酸化的糖代谢可以产生比糖酵解多十五倍的能量。但关于氧化磷酸化和糖酵解在调节 BMSCs 细胞命运决定和成熟中的作用知之甚少。

人体骨骼形成依赖于 NMN 产生的 NAD+

Li 及其同事旨在梳理 BMSCs 谱系承诺过程中代谢和 NAD+ 的作用。四川大学的研究人员表明，培养的人骨髓间充质干细胞正在成熟为骨生成细胞，它们的代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化。与增强的氧化磷酸化相一致，线粒体在骨形成（成骨）期间变得细长并且数量显着增加。相反，致力于成熟为产脂肪细胞的骨髓间充质干细胞表现出整体代谢增加，氧化磷酸化和糖酵解活性增加。

(Li et al., 2022 | Stem Cell Research & Therapy ) 增强 NAMPT 活性可增加成体干细胞生成的骨骼。一方面，通过 P7C3 增强 NAMPT 促进人 BMSCs 成为成骨细胞并形成骨骼（成骨）。另一方面，通过 FK866 抑制 NAMPT 可抑制人骨髓间充质干细胞的成骨并消除由茜素红染色的矿化结节的形成。ALP（碱性磷酸酶）和 AR（茜素红）染色分别为蓝色和红色的骨形成。

他们还发现 NAD+ 是 BMSCs 选择成骨命运的关键。当 Li 及其同事通过使用 NAMPT 抑制剂 (FK866) 抑制 NAD+ 合成来降低 NAD+ 水平时，他们观察到成骨细胞成熟和骨生成受损。当 NAMPT 激活剂 (P7C3) 提高 NAD+ 水平时，这些影响被逆转。此外，这项研究表明，在 BMSC 成熟为骨生成细胞期间，NAD+ 是维持线粒体功能和氧化磷酸化活性所必需的。通过阻断 NAMPT 来抑制 NAD+ 会损害线粒体融合，导致线粒体功能障碍和氧化磷酸化活性降低，从而停止骨生成。

由于 NMN 是 NAMPT 的直接产物，Li 及其同事研究了 NMN 是否可以减轻 NAMPT 对成骨细胞生成的抑制并挽救线粒体功能。NMN 治疗部分恢复了通过抑制 NAMPT 抑制的成骨细胞生成和骨形成。值得注意的是，NMN 显着阻止了由 NAMPT 抑制引起的线粒体健康和功能下降。d。这些数据表明，通过抑制 NAMPT 来阻断 NAD+ 合成会抑制 BMSC 成骨，这可以通过补充 NMN 来部分恢复。

小鼠的骨修复依赖于 NMN 产生的 NAD+

为了评估 NAD+ 在小鼠成骨中的作用，Li 及其同事进行了骨折模型实验并注射了 NAMPT 抑制剂 FK866。与细胞培养数据一致，四川大学的研究人员表明，当 NAMPT 受到抑制时，骨折愈合受到抑制，软骨和骨骼的形成受损。此外，FK866 治疗降低了愈伤组织的矿物质密度——骨和软骨材料在修复过程中形成跨越骨折的连接桥。

(Li et al., 2022 | Stem Cell Research & Therapy ) NMN 是成体干细胞生成骨骼所必需的。NAMPT 抑制剂 FK866 阻断了来自人类 BMSCs 的成骨作用——骨生成细胞（染成红色）的形成。NMN是NAMPT活性的输出，克服了FK866的抑制作用，恢复了BMSCs的成骨能力。 

NAD+ 促进可以改善骨骼修复吗？

检查补充 NAD+ 或其中间体是否有益于骨折修复将很有趣。Li 及其同事的工作与最近关于 NMN 和骨骼健康与生产的其他工作是一致的。例如，几周前发表的一项研究表明，NMN 可以通过防止衰老来重振 BMSCs 的“干性”——这是一种与年龄相关的疾病，细胞不再生长或复制。2020 年，另一项研究揭示了 NMN 治疗作为治疗衰老小鼠骨质疏松症的潜在联系。这种数据的融合可能会促使人们冒险研究 NMN 在人类骨骼形成和再生方面的治疗潜力。

文章来源：https://www.nmn.com/news/human-bone-regeneration-requires-nmn