白藜芦醇抗肿瘤的研究进展

【摘要】 白藜芦醇(Resveratrol,Res)是一种天然存在的植物抗毒素,随着对其在抗肿瘤方面的深入研究,发现其对多种肿瘤细胞均有较好疗效,而且体内研究表明其没有明显的毒副作用。因此白藜芦醇有望成为理想的天然化疗药物,对肿瘤的临床治疗发挥重要作用。

【关键词】  白藜芦醇 抗肿瘤 影响

Research Progress of Resveratrol on Anti-tumor

Xiong Xiaochun.et al

Pharmacy College,zhengzhou University(zheng zhou 450001)

Abstract:Resveratrol is one kind of natural existence plant antitoxin,Along with deepening  research in anti-tumor aspect,Discovered that it has the good curative effect in many kinds of  tumor  cells,Moreover it has not obvious poisonous side effect in vivo research.Therefore resveratrol becomes the ideal natural chemotherapy medicine hopefully and display an influential role in tumor clinical care.

Key words:resveratrol;anti-tumor;Influence

白藜芦醇是蒽醌萜类化合物,主要来源于蓼科植物虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根茎提取物。白藜芦醇作为一种天然的抗氧化剂,可降低血液粘稠度,抑制血小板凝结和血管舒张,在心血管疾病方面表现出良好活性。近年来随着对其抗肿瘤研究的深入,尤其在肝癌、胃癌、白血病、宫颈癌、食管癌等方面发现其具有重要的临床价值,本文就其对各种肿瘤的影响进行综述。

1  白藜芦醇抗肿瘤机制

随着对白藜芦醇抗肿瘤机制的深入研究,发现其可以通过促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、阻滞细胞周期,干扰相关信号转导通路、抑制肿瘤血管生成等发挥作用。
 
 2  白藜芦醇对各种肿瘤细胞的影响

2.1  肝癌

李科等[1]将人肝癌细胞系HepG2细胞经不同浓度Res(0、25、50、100μmol/L)培养24、48、72 h,发现白藜芦醇可抑制肝癌HepG2细胞增殖,其作用具有一定的时间和浓度依赖性,伴随细胞周期分布变化,G0/G1期比例下降,S期、G2/M期比例上调,且与对照组相比,实验组CDK2及Cyclin E表达增加,提示白藜芦醇可能通过影响CDK2及Cyclin E的活性使HepG2细胞阻滞在S期,从而抑制肝癌HepG2细胞的增殖。此外通过白藜芦醇对Bel-7404细胞增殖的影响实验,也发现一定浓度的白藜芦醇可抑制肝癌Bel-7404细胞增殖,诱导其凋亡,并可能通过抑制Bel-7404细胞与细胞外基质FN的黏附及对基质的降解来抑制Bel-7404细胞的侵袭能力,但是值得注意的是在较高浓度下(≥100μmol/L),白藜芦醇对正常肝细胞株也产生抑制增殖和诱导凋亡的毒性作用[2],因此应该注意其使用的最低浓度。在联合顺铂对Bel-7402体外增殖及体内生长的抑制作用的试验中也表现出协同作用,协同指数从0.904~0.739之间分布,其药效优于两药单用(P<0.01)[3],对指导联合用药有重要意义。而且其修饰物白藜芦醇烟酸酯(ResT)可通过阻滞细胞于G1期及诱导细胞凋亡来抑制人肝癌细胞HepG2的生长增殖[4]。

2.2  胃癌

张生军等[5]发现藜芦醇可抑制人胃癌细胞株SGC7901的增殖作用,其机制可能与诱导人胃癌细胞株SGC7901细胞出现凋亡、改变细胞周期及下调人胃癌细胞株Survivin的表达有关。也有报道认为白黎芦醇对人胃癌SGC7901细胞增殖和凋亡与激活Caspase-3有关[6]。而且白藜芦醇对胃癌MGC803细胞也有影响,据报道0.1g/L、0.2g/L白藜芦醇可以抑制MGC803细胞于S期,白藜芦醇能抑制MGC803细胞生长增生,并呈浓度依赖性[7]。紫杉醇与白藜芦醇联合应用对MGC803细胞生长的抑制具有协同作用(P<0.05),PA对G0/G1期有阻滞作用,RES有明显的S期阻滞作用,两者可从不同环节抑制细胞增殖,同时端粒酶活性受到抑制,与单用RES相比,PA与RES联合应用可减少RES的用药剂量[8],对胃癌的治疗有重要作用。

2.3  白血病

陈建斌等[9]通过探讨白藜芦醇及其联合阿糖胞苷对K562细胞凋亡的影响及相关机制,发现白藜芦醇联合阿糖胞苷能通过上调Fas/FasL的表达,激活Fas/FasL凋亡途径,诱导人白血病K562细胞凋亡,同时下调Survivin的表达促进凋亡的发生。也有报道[10]白藜芦醇在体内外均具能明显调控白血病JAK1/STAT3信号转导通路,发挥抗白血病作用,甚至还有发现白藜芦醇可通过调节肾素-血管紧张素系统,下调血管紧张素Ⅱ的生成而抑制白血病细胞增殖[11]。

2.4  宫颈癌

应用不同浓度的白藜芦醇作用于人宫颈癌Hela细胞,发现白藜芦醇能明显抑制Hela细胞的增殖,并呈剂量和时间依赖性。经白藜芦醇处理Hela细胞后,,FCM分析发现各实验组S期细胞比例增高,G2/M期细胞比例减少,凋亡率明显高于对照组,,并呈剂量依赖性(P<0.01),各实验组Heal细胞Survivin的表达均低于对照组,而Caspase-3的表达均高于对照组(P<0.01),提示白藜芦醇能明显抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖,并诱导其凋亡,其机制可能与抑制Survivin的表达、上调Caspase-3的表达有关[12],也有报道称其机制与下调Bcl-2、Bax、Bad蛋白、上调Caspase-9蛋白表达有关[13]。通过研究白藜芦醇对宫颈癌细胞表皮生长因子(Epidermal growth factor,EGF)表达的影响,发现白藜芦醇1mM、0.5mM两组平均穿过的细胞数分别为9.20±1.924,10.20±2.049与空白对照组及溶剂对照组(平均穿过的细胞数分别为39.80±2.387,39.00±3.808)相比,明显减少(P<0.05)。RT-PCR及Western blot结果表明,白藜芦醇能够明显降低宫颈癌细胞EGF mRNA及蛋白表达水平[14]。采用MTT法检测不同浓度(0,12.5,25,50,100,200,300,400和600μmol/L)Res处理24,48和72h对诱导宫颈癌SiHa细胞的抑制率,分光光度法检测Caspase-3活性,结果显示Res在一定浓度范围内,以浓度和时间依赖的方式抑制宫颈癌SiHa细胞的生长(P<0.05)。以0,200和300μmol/LRes处理细胞48h,SiHa细胞早期凋亡率分别为1.1%,8.9%和11.1%,晚期凋亡比例为3.1%,15.0%和14.0%;200μmol/LRes处理8h后,Caspase-3活性增加,24h达高峰,后逐渐下降;经50,100和200μmol/LRes处理24h后,aspase-3活性与对照组相比,分别增加了1.92倍,2.51倍和4.53倍(P<0.05)[15]。

2.5  食管癌

在探讨白藜芦醇诱导食管癌Eca109细胞凋亡的作用机制时发现,白藜芦醇对Eca109细胞生长有抑制作用,抑制率达76.42%,并呈剂量-时间效应关系,而且用白藜芦醇处理细胞后,可见凋亡形态学变化,部分细胞体积变小,染色质浓缩及边集[16],据推测白藜芦醇诱导食管癌Eca109细胞凋亡的机制可能与调节survivin和bax的表达有关。孙雪平等[17]用不同浓度Res作用EC109细胞后,也观察到Res(15.62~500μmol/L)可以抑制人食管癌EC109细胞的生长,且具有时间和剂量依赖性(r=0.918、0.996,P<0.05、0.01),提示Res可抑制人食管癌EC109细胞生长,引起细胞周期的S期阻滞,并诱导细胞凋亡。

2.6  黑素瘤

赵婧等[18]报道Res对人A375及鼠B16F10细胞均有显著的增殖抑制作用,呈剂量效应依赖性关系。此外体外和体内实验都证实白藜芦醇有效的抑制了恶性黑色素瘤的生长,并且发现其抗肿瘤机制可能通过抑制p-Akt蛋白的表达来实现[19]。这为白藜芦醇在恶性黑色素瘤的临床治疗的可能应用提供了实验基础。

2.7  前列腺癌

据报道Res对前列腺癌细胞系PC-3具有时间和剂量依赖性增殖抑制、G0/G1期阻滞和诱导凋亡作用,作用72 h IC50为0.39 g/L,Res 0.1 g/L作用2天对前列腺癌细胞系PC-3细胞集落生长抑制率为88.9%,Res 0.5 g/L作用2天G0/G1期细胞比例从42.30%增高至75.20%,Res可以下调bcl-2基因/蛋白,上调bax的表达,提示Res可能是通过抑制PC-3细胞的集落生长、增殖抑制、G0/G1期阻滞、下调bcl-2基因,上调bax基因表达等作用机制诱导前列腺癌细胞凋亡[20]。也有研究报道白藜芦醇浓度分为25、50、100和200 ttmoI/L 4个处理组和对照组(未加白藜芦醇),处理PC-3细胞不同时间后,发现与对照组比较,白藜芦醇处理组可使细胞明显变圆、体积缩小、脱壁细胞增多,对PC-3细胞的增殖有抑制作用,并呈时间-剂量依赖性,其中24 h组细胞存活率分别为86.2%,,77.15%,60.89%和35.76%,48 h组细胞存活率分别为65.24%,59.76%,46.47%和27.77%,但认为其机制是下调Survivin蛋白表达而诱导前列腺癌细胞凋亡[21]。

2.8  淋巴瘤

马泳泳[22]报道称白藜芦醇体外淋巴瘤对Raji细胞无增殖抑制作用,但可抑制IL-8和VEGF的分泌及mRNA的表达,抑制抗肿瘤血管生成。人T淋巴瘤Jurkat细胞在白藜芦醇(0.125,0.25,0.5,1.0,,2.0μL/mL)的凋亡率(3.01%,8.93%,17.97%,,22.45%,32.88%)和对照组的凋亡百分率(0.91%)比较有显著性差异。West Blot检测则还发现,Res降低了bcl-xl,bax的表达,以至不能进一步产生bcl-2/bax和bcl-2/bcl-xL二聚体来抑制细胞凋亡,即减除了这些凋亡抑制因子对细胞凋亡的抑制,从而使细胞顺利进入caspase介导的凋亡途径[23]。以眼眶淋巴瘤同为B细胞来源的BJAB细胞作为实验对象,发现不同浓度(5~100μg/ml)的白藜芦醇作用于BJAB细胞24,48,72小时,均可不同程度地抑制细胞的增殖[24]。

2.9  其他

通过研究发现,白藜芦醇能有效的抑制人结肠癌细胞株SW480的生长并诱导其凋亡[25],因此白藜芦醇对结肠癌可能是一种有效的化学治疗和化学预防药物。此外白藜芦醇在体外能显著抑制胰腺癌MIAPaCa-2细胞的生长增殖,且在一定范围内呈浓度依赖性[26]。在无血清无酚红的条件下,将雌二醇(E2)单独或与白藜芦醇联合作用于培养的GH3细胞,发现白藜芦醇还对雌二醇诱发的细胞增殖和PRL合成均有拮抗作用,其中对PRL合成的拮抗作用较强[27],提示白藜芦醇对雌二醇诱发的细胞增殖癌有抑制作用。

尽管对白藜芦醇的抗肿瘤研究已有一定的深入,但是要将其作为药物应用于临床还任重道远,对其作用的机制也有待于进一步的研究。但是由于其在体内没有表现出明显的毒副作用,通过对其构效关系和结构的修饰的研究,将有望成为新一代的抗肿瘤药物,同时也为我国中草药的抗肿瘤药物的开发提供了具体思路。

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