NAD+

原文轉自奇點網 長生不老這個願望，自古就縈繞在人們心頭。雄才大略如秦皇漢武，也都為這事交了不少「智商稅」。 目前的「不老葯」，除了梅奧診所的一系列衰老細胞清除劑外，最火熱的恐怕就是各種NAD+的補充劑了。像澳洲某S開頭的「抗衰老神葯」，在某寶上都要600大洋一瓶了。 不過這東西亂吃也是可能出事的。近日，美國Wistar研究所的Timothy Nacarelli和Rugang Zhang等研究發現，NAD+代謝控制了衰老細胞的促炎分泌，補充NAD+有可能會促進衰老細胞分泌炎性因子，刺激腫瘤細胞生長。相關研究發表在Nature Cell Biology上[1]。 NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人體內一種重要的輔酶，也是跟衰老關係密切的一種物質。在衰老的小鼠和秀麗隱桿線蟲中，NAD+的水平都下降了[2]，人體試驗中也有類似發現[3]。這也讓科學家們想到，或許補充NAD+是一種對抗衰老的有效方法。 確實，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠的試驗中，補充NAD+前體物質煙酰胺單核苷酸（NMN）或煙酰胺核糖（NR），延緩了這些試驗動物的衰老，延長了它們的壽命[4-7]。相關的人體試驗也在進行中[8]。 這些動物試驗的結果，讓各種NAD+補充劑紛紛打着抗衰老的旗號，以保健品或營養補充劑的名義進入了市場。但相關的臨床研究，卻只有一些小規模、短期的安全性證據[9]。而且，腫瘤組織中，NAD+的生物合成也經常會上調[10]，這又讓補充NAD+蒙上了一層致癌的疑雲。 細胞衰老這個機制，本身就有防癌的意義[11]。當細胞在不斷的複製分裂後，染色體兩端的端粒不斷縮短，直到不能再保護染色體時，就會失去增殖分裂能力，進入衰老的狀態，被稱為複製衰老（RS）[12]。這一方面避免了細胞的無限增殖，另一方面也規避了失去端粒保護的DNA在複製中產生大量突變。 此外，一些癌基因的激活，也會導致細胞衰老（被稱為癌基因誘導的衰老，OIS），避免其進一步發展成惡性腫瘤[13]。 不過，人體中這個衰老防癌的機制也不是十分完善。衰老的細胞雖說自己一般不能癌變了（有少數衰老了的細胞能「渡劫」成功），卻還會分泌各種炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶，促進癌症發展，被稱為衰老相關分泌表型（SASP）[14]。 在細胞衰老的過程中，一種叫做HMGA的蛋白起了關鍵作用[15]，不過在腫瘤中，HMGA也經常高表達，還跟預後不良有關[16]。或許，HMGA就是調控SASP的關鍵。研究人員對其中的機制進行了研究。 HMGA是一種DNA結合蛋白，可增強它所結合的基因的表達。研究人員通過激活癌基因Ras誘導了細胞衰老，然後對HMGA所結合DNA片段進行測序。研究人員發現，在細胞衰老的過程中，HMGA的靶基因是煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）。在OIS細胞中，研究人員也確實發現了NAMPT的表達上調。而這個NAMPT，正是人體中，NAD+補救合成的一個關鍵限速酶。 而且，研究人員發現，衰老細胞中，NAMPT的上調，與各種促炎因子表達的上調是同步的。而敲降或抑制NAMPT，都可以抑制促炎SASP。正是NAMPT促進了衰老細胞分泌各種炎性因子！ NAD+相關的代謝途徑 考慮到NAMPT在NAD+補救合成中的作用，研究人員猜測，NAMPT是通過提高衰老細胞中的NAD+水平，來促進SASP的。 研究人員發現，在OIS細胞中，NAD+/NADH比值和NAD+水平都升高了，但如果抑制了NAMPT，它們又都會減低。而向培養基中添加NAD+前體物質NMN，則可以恢復抑制NAMPT引起的NAD+/NADH比值和NAD+水平降低，解除對SASP的抑制。 為進一步驗證衰老細胞、NAD+代謝和腫瘤之間的關係，研究人員把OIS細胞和癌細胞放在一起進行了共培養。OIS細胞的存在大大刺激了癌細胞的生長，而這種生長刺激作用，可以通過抑制NAMPT而抑制。 而在自發性胰腺癌小鼠模型中，補充NMN也導致了胰腺中炎性因子和免疫細胞浸潤增加，正常腺泡麵積減少，癌前病變和惡性病變增加。 補充NMN增強了胰腺中的炎性環境，促進了胰腺癌的發展！ 補充NMN降低了正常腺泡的面積，FK866是NAMPT的抑制劑 論文通訊作者Rugang Zhang表示：「我們的數據顯示，NAD+水平影響衰老細胞的分泌活動，可能會促進腫瘤的進展。有充分的證據表明，細胞NAD+濃度在衰老過程中下降，NAD+補充劑可能能預防衰老和年齡相關疾病。我們的研究結果可能對這一研究領域產生深遠影響。」 想要補充NAD+抗衰老，還是等相關臨床研究的結果出來，確定好補充劑量再說吧。要是真吃出了癌症，可就是得不償失了。 參考文獻： 1. NACARELLI T, LAU L, FUKUMOTO T, et al. NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome[J]. Nature Cell Biology, 2019: 1. 2. Mouchiroud L, Read more…

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日前，在保健品界热门的“抗衰老”明星——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）遭遇“颠覆”，有研究机构发现吸收NAD+可能会刺激肿瘤细胞生长，并认为其抗衰老的功效可能是建立在促进肿瘤发展的情况下产生的。 NAD+是人体内一种重要的辅酶，过往的多项研究认为，人体补充NAD+有助于延缓衰老，因此许多保健产品通过让人体摄入NAD+的前体物质烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酰胺核糖（NR）来补充NAD+，以实现延缓衰老的作用。美国媒体报道称，投资商们正投入上百亿美元进入该领域。 但在2月18日，美国Wistar研究所在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）期刊上发布文章，研究人员发现吸收NAD+可能促进肿瘤发展，因此提醒，当前热门的NAD+补充剂应用，应慎重考虑其潜在的致癌副作用，以便更精准的使用。 被商业化炒作的“长寿药” 2013年，隶属瑞士洛桑联邦理工学院生命科学学院的综合与系统生理学实验室曾发表研究，称在年老小鼠和秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）中发现NAD+的水平降低，而且NAD+水平的降低还导致蠕虫寿命的缩短。 此外，具有NAD+的遗传性或通过药理性恢复其水平，可以防止与衰老相关的代谢衰退并且提高蠕虫的寿命。 其后，美国明尼苏达大学医学院放射学系磁共振研究中心在人体试验中也有类似发现。 尽管在较长一段时间内，NAD+的抗衰老作用只停留在研究和试验层面，但近年来NAD+补充剂作为一种长寿保健品被商业化炒作，日益受到追捧。 对NAD+的鼓吹也引发了一些质疑。美国一家关注饮料健康的知名非营利性新闻机构凯撒新闻曾撰文批评，提及目前尚未有充足的临床试验证明NAD+补充剂的安全性，但是由于作为膳食添加剂的相关“抗衰老”保健产品缺乏严格的监管法规，投资商们正投入上百亿美元进入该领域。 目前，中国保健品市场也有NAD+补充剂的身影。澎湃新闻在某电商平台上搜索“NAD+补充剂”或者“NMN”等关键词，可以搜索到多种不同类型的产品，以进口产品为主，价格跨度从几百元到上千元不等。 在这些产品的宣传词中，大多提到“逆龄”“抗衰老”等关键词，以吸引消费者。 在某电商平台上搜索“NAD+补充剂”或者“NMN”等关键词，可以搜索到多种不同类型的产品。 最新研究让NAD+补充剂蒙上阴影 凯撒新闻的文章中指出，尽管NAD+对人体衰老延缓作用的药物应用研究仍处于临床试验阶段，但是以膳食添加剂售卖的NAD+补充剂早已充斥保健品市场。 据悉，NAD+补充剂在美国食品药品监管局（FDA）的监管体系中属于膳食补充剂（dietary supplement）。膳食补充剂是指旨在补充一种或多种包含维他命、矿物质等膳食成分的食用产品，不属于“药品”，而是作为“食品”监管。 根据美国国会 1994年颁布的《膳食补充剂健康和教育法案》（Dietary Supplement Health and Education Act，简称DSHEA），膳食补充剂类产品的上市不需要通过FDA批准，也不要求进行与药物相同的安全性或功效测试。 “在售膳食添加剂未经临床受益证明的情况是很常见的。”剑桥代谢研究实验室主任Stephen O’Rahilly在接受凯撒健康新闻采访时说。 FDA要求，如果产品里含有1994年之后上市的新物质，比如抗衰老产品里包含的NMN或NR，产品生产方需要在上市75天前向FDA提交通报，阐述证明这类物质安全的依据，并在商品标签中按照FDA和DSHEA的规定注明成分。 凯撒新闻前述文章指出，由于抗衰老功效的膳食添加剂相关监管法规较少，且试验证明门槛低，因此投资商们正在投入上百亿美元进入该领域。 按照FDA的规定，膳食添加剂产品上市后，FDA会监控市场是否出现不良反应报告，以及关注是否有相关产品不良影响的研究。一旦产品危害到公众健康，FDA可以禁止该类产品继续生产出售。 澎湃新闻检索发现，针对NAD+补充剂类产品，FDA官网尚未发布任何对其安全性的警告，但来自美国Wistar研究所的发现或将对这类产品的安全性蒙上阴影。 2月18日，美国Wistar研究所在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）期刊上发布最新研究成果，称研究人员发现了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代谢在衰老细胞促炎分泌中的新作用，提出补充NAD+有可能促进衰老细胞分泌促炎因子，会刺激肿瘤细胞生长。 “我们的数据显示，NAD+水平以一种可能促进肿瘤发展的方式影响了衰老细胞的分泌活性。”Wistar研究所癌症中心的副主任Rugang Zhang博士解释，“此前已有的研究证明，细胞在衰老过程中，NAD+浓度会降低，因此NAD+正在作为一种预防衰老及衰老相关的疾病新方法被科学家们关注和探索。我们的结果也许会对这个领域产生深远的影响。” 研究人员在文章中警告，考虑到其致癌副作用的可能性，目前被作为抗衰老的营养保健品的NAD+补充剂开发研究，应该更精准地进行。 文章来自搜狐新闻网 2,241 total views, 1 views today

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