【NMN新知】 NMN 与肥胖关系探讨 -2020/11/24

NMN新知 NMN 与肥胖关系探讨 -2020/11/24

瘦身减脂原来如此简单

肥胖是一种全球流行病，会导致多种代谢疾病，包括 2 型糖尿病和心血管疾病…等。2019发表的论文 NMN可增加NAD+水平，提升细胞活力，如同运动一般，改善身体代谢能力。

而肥胖是由於脂肪细胞的成熟，脂肪组织的过度积累造成。2020年11月24日新的论文将更进一步探讨：NMN跟前脂肪细胞发展成膨胀的脂肪细胞间的关系，研究成果将可极大的促进肥胖的预防和治疗。先简单说结论：补充NMN提升NAD+水平，可预防脂肪细胞的膨胀及堆积。NAD＋水平提升，即使喂食诱导肥胖的高脂肪高蔗糖饮食的小鼠，仍然不会造成脂肪堆积！参考资料 Front Cell Dev Biol

日本富山大学的 Okabe 及其同事在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》杂志上发表了一篇论文，表明增强代谢核心分子NAD+ 的合成对成熟脂肪的发育至关重要。研究揭示了 NAD+ 生物合成在脂肪生成中的新作用，并提出了一种新的治疗方法来对抗肥胖！

NAD+ 在脂肪堆积中的作用是什麽？

脂肪生成 — 脂肪细胞的成熟 — 是一个精细控制的过程。这些细胞来源於称为前脂肪细胞的前体，这一过程由称为转录因子的基因调节蛋白的精细控制调节，这些蛋白协调数百种蛋白质的表达。当前脂肪细胞分化被破坏时，脂肪细胞膨胀并在炎症和代谢功能障碍中发生异位脂质积累。

代谢变化伴随脂肪生成。尽管已经进行了几项研究来确定前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化，但很少有人关注 NAD+ 代谢的作用。

前脂肪细胞分化需要 NAD+ 合成的上调

Okabe 及其同事试图阐明前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化。他们发现，在前脂肪细胞分化过程中，NAD+ 和 NMN（一种 NAD+ 前体）的水平显着增加。这伴随着合成 NAD+ 和 NMN 的酶水平的增加。这些数据表明 NAD+ 合成在前脂肪细胞分化过程中被上调。

接下来，研究人员想知道前脂肪细胞分化是否需要 NAD+ 水平的增加。为了解这个问题，他们通过抑制前脂肪细胞分化过程中合成 NMN 的酶来阻止 NAD+ 的产生。当它们在诱导分化後抑制 NMN 和 NAD+ 水平的升高时，前脂肪细胞的分化显着降低。此外，NMN补充已诱导分化的前脂肪细胞完全恢复了NAD+水平和前脂肪细胞的分化。这些数据证明，前脂肪细胞分化需要增加 NAD+ 的产生。

NAD+合成调控脂肪细胞成熟的基因程序

Okabe 及其同事接下来检查了脂肪生成程序是否受 NAD+ 水平的影响。当 NAD+ 水平降低时，脂肪生成的主要调节因子 PPARγ 和目标脂肪生成基因受到显着抑制。这些结果表明必须上调 NAD+ 以诱导 PPARγ，并且 NAD+ 代谢参与脂肪生成过程中 PPARγ 的诱导。

α-酮戊二酸在前脂肪细胞分化中调节 PPARγ 激活

为了激活基因，PPARγ DNA 序列必须去甲基化，去除与 DNA 结合的称为甲基的分子标签。研究人员发现，当去甲基化受到抑制时，PPARγ 激活和前脂肪细胞分化的水平就会受到抑制。

此外，代谢物 α-酮戊二酸是一种已知的脱甲基酶辅助因子。有趣的是，α-酮戊二酸的水平在前脂肪细胞分化过程中显着增加，这与 NAD+ 水平的增加有关。然而，诱导分化後NAD+水平的降低消除了α-酮戊二酸水平的升高。

然後，研究人员想看看 NAD+丶α-酮戊二酸和脂肪生成之间是否存在关联。为此，他们用α-酮戊二酸补充了前脂肪细胞。这挽救了 PPARγ 水平和前脂肪细胞的分化，所有这些都通过抑制 NAD+ 合成而受到抑制。总之，这些数据证明，由 NAD+ 提高的 α-酮戊二酸水平是 PPARγ 基因去甲基化和导致前脂肪细胞分化所必需的。

α-酮戊二酸通过促进适当的脂肪生成来预防饮食诱导的肥胖

最後，Okabe 及其同事研究了 NAD+ 和 α-酮戊二酸如何影响肥胖。喂食诱导肥胖的高脂肪高蔗糖饮食的小鼠在饮用水中口服α-酮戊二酸。令人惊讶的是，α-酮戊二酸给药完全抑制了饮食诱导的肥胖，类似於喂食正常饮食的小鼠。

研究人员还检查了这些小鼠脂肪组织的物理特徵。诱导肥胖的饮食导致脂肪细胞膨胀，而α-酮戊二酸给药组的脂肪细胞大小明显变小。此外，在喂食诱导肥胖的饮食的小鼠中，脂肪生成程序中的基因水平受损，这些小鼠通过 α-酮戊二酸给药得以挽救。

NMN 或 α-酮戊二酸可以预防人类肥胖吗？

总之，这项研究揭示了关於脂肪细胞如何成熟的新见解，涉及 NAD+ 依赖性代谢重编程。“我们的结果表明，NAD+-α-酮戊二酸轴是肥胖相关代谢紊乱的潜在治疗靶点，”研究人员说。需要进一步的研究来探索这些影响是否可以在人类中重现。

(Okabe et al., 2020 | Frontiers in Cell and Developmental Biology ) 补充α-酮戊二酸通过促进适当的脂肪生成来防止小鼠饮食诱导的肥胖。左图显示了几周内喂食不同饮食的小鼠的体重。喂食正常食物（NCD，黑色）的小鼠的体重远低於喂食高脂肪高蔗糖饮食（HFHSD，蓝色）的小鼠。一些喂食高脂肪高蔗糖饮食的小鼠在饮用水中补充了 α-酮戊二酸（HFHSD+DM-αKG，红色），这可以防止小鼠体重增加。研究人员还检查了脂肪组织中脂肪细胞的大小，如右图所示。高脂肪高蔗糖饮食引起脂肪细胞体积膨胀，而α-酮戊二酸给药组的脂肪细胞体积明显小於高脂肪高蔗糖饮食喂养组。

(Okabe et al., 2020 | Frontiers in Cell and Developmental Biology )NAD+ 水平的增加促进了有氧和无氧糖酵解，然後是 TCA 循环和线粒体呼吸。具体而言，增加的 αKG 有助於 Ppary 启动子区域中组蛋白 H3K9me3 的去甲基化。这种去甲基化表观遗传激活了 Ppary 转录，导致细胞分化。

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