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白藜芦醇

（白藜芦醇）对以下人群有很好的调理作用

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1、 动脉硬化、高血压、冠心病、心肌缺血、脑血栓、脑中风后遗症、静脉曲张、静脉瘤、痔疮、面色萎黄、手足冰冷、脱发。

2、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少或增高。

3、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、流感、感冒、癌症（包括肺癌、胃癌、食道癌、子宫癌、子宫颈癌、肠癌、乳癌、肝癌、甲状腺癌、前列腺癌等等）、癌症放化疗期间、良性肿瘤、癌转移、白细胞下降、肝硬化、肝腹水。

4、更年期综合症、月经失调、痛经、糖尿病、甲亢、甲低、尿床。

5、胃溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌感染、消化不良、吸收不良、便秘、慢性肠炎、食欲不振。

6、气管炎、哮喘、支气管扩张、肺炎。

7、关节炎、类风湿性关节炎、关节退性病变、颈椎病、肩周炎、滑膜肿胀。

8、神经衰弱、失眠、睡眠质量不好、老年痴呆症、小脑萎缩、记忆力下降、抑郁症、焦虑症、精神分裂症。

9、黑斑、黄褐斑、皱纹、皮肤下垂松驰、毛孔粗糙、痤疮、黑印、痤疮瘢痕、扁平疣、富贵手、日光性皮炎、瘊子、湿疹。

10、各种炎症，如前列腺炎、妇科炎症、其他潜在炎症。

11、抗辐射、抗氧化、排除体内毒素。

到目前为止科学家还没有找到一个人类使用白藜芦醇导致副作用的上限量。

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白藜芦醇

糜漫天教授营养与健康讲座：植物化学物-果蔬中的健康卫士——白藜芦醇

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糜漫天教授营养与健康讲座：

植物化学物-果蔬中的健康卫士——白藜芦醇

 

糜漫天，1964年10月生，教授。从事本课程教学长达20余年，是全军院校育才奖“金奖”获得者，主编、副主编教材5部，参编教材8部，获学校教学成果一等奖1项。目前承担各类课题16项，其中国家自然科学基金10项，科研项目经费合计 1200余万元。获军队科技进步二等奖2项、中华医学科技奖一等奖1项，重庆市科技进步二等奖、三等奖各1项。

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糖尿病

美国院士罗纳德 . 卡恩谈二型糖尿病治疗前景，白藜芦醇预防糖尿病

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美国院士罗纳德 . 卡恩谈二型糖尿病治疗前景，白藜芦醇预防糖尿病

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骨骼

权威杂志Nutrients营养：白藜芦醇对关节疾病的潜在治疗作用

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这是法国巴黎大学Christelle Nguyen等刚刚在权威杂志”营养”上发表的一篇综述，特翻译过来，以求对大家有所帮助。

陈铁华 医学博士 译自 Nutrients. 2017 Jan; 9(1): 45

摘要：

反式白藜芦醇（t-Res）是一种在多种植物中发现的羟基芪类天然化合物。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分，导致了”法国悖论”的健康概念。在过去十年中，白藜芦醇对人类健康影响的研究在诸如癌症，神经变性和心血管疾病以及代谢疾病的不同领域中已经取得显著进展。在风湿性疾病领域，体外研究表明白藜芦醇在各种关节细胞类型（包括软骨细胞和滑膜细胞）以及在T和B免疫调节特异性淋巴细胞中的抗炎，抗分解代谢，抗凋亡和抗氧化性质。在骨关节炎和类风湿性关节炎的临床前期模型中，白藜芦醇显示出关节保护作用，主要通过减少促炎和促降解可溶性因子的产生以及调节细胞和体液免疫应答来介导。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。

1.前言

地中海社会在希腊医学的影响下发展了”地中海饮食”。这种饮食包括适量摄入动物肉类和脂肪，结合大量的蔬菜，水果和橄榄油。天然抗氧化剂，纤维，B族维生素和不饱和脂肪酸也存在于作为每天饮用的基本的酒精饮料红葡萄酒中 [1]。这种饮食对预防冠心病的有益效果一直存在争论，包括最近对”法国悖论”的争论。源于这一概念的研究表明，与其他西方人群相比，尽管存在高动物脂肪摄入，低运动水平和严重吸烟等高风险因素，喜欢饮酒的法国人群的冠心病发生率较低[2]。始于流行病学研究的这种争论，因为一些阴性实验结果而加剧[3]，最终形成了红酒可能含有心脏保护化合物，特别是抗氧化多酚物质的理论。

事实上，红葡萄酒含有几种多酚，包括酚酸，羟基均二苯乙烯和类黄酮。反式白藜芦醇（3,5,4′-三羟基芪，t-Res）是在多种植物如葡萄，花生，松树或中国旋花中以顺式和反式构型存在的羟基均二苯[3]。由于其对脂质和花生四烯酸代谢及其抗氧化活性的影响，白藜芦醇被认为是红葡萄酒的主要心脏保护成分。在葡萄中，白藜芦醇作为抗真菌植物抗毒素产生，以响应黑曲霉的感染。白藜芦醇在红葡萄酒中的浓度范围为0.1〜14.5 mg / L [4] 。几种亚洲药典描述了中草药虎仗（Polygonum cuspidatum）粉作为抗炎药，用于各种条件如疼痛，发热，皮炎，动脉粥样硬化，高脂血症和癌症[5]。实验和临床数据表明，白藜芦醇抗炎和镇痛作用可能作为关节疾病的补充治疗具有临床意义[4,6]。白藜芦醇作用机制提示白藜芦醇可以调节失衡的内分泌，凋亡和氧化应激。在这里，作者全面综述了支持白藜芦醇在治疗风湿性疾病相关的症状具有潜在治疗价值的证据。选择文献的过程是非系统的，并基于作者的专业知识，自我知识和反思实践。

2. 文献综述

2.1 白藜芦醇的靶分子

在各种模型中白藜芦醇的药理学性质已经在文献中广泛描述[6,7,8,9,10,11,12]。有关白藜芦醇的有益性质的假说包括通过拮抗芳烃和二恶英受体（AhR），激酶抑制，抗炎，止痛和抗肿瘤活性从而解除体内毒素。 这些作用是所报道的白藜芦醇在肿瘤发生，心血管和神经变性疾病中的保护作用以及对葡萄糖内稳态的代谢作用的基础（图1）。


初步报告显示，白藜芦醇在急性和慢性炎症阶段的抗炎活性与其调节环加氧酶（COX）-1和-2 [5,13]的能力相关。在分子水平鉴定的第一个目标是AhR [14]。芳烃和二恶英存在于烟雾，尾气和工业废气中。 AhR激活促进内分泌破坏，氧化应激，炎症，凋亡和免疫抑制，并且与糖尿病，骨质疏松症和癌症的风险增加相关。白藜芦醇是一种强AhR竞争性拮抗剂（IC50 6μM），能够抑制与AhR活化相关的作用[14]。作为二苯乙烯，白藜芦醇是膜ATP酶的调节剂[15]，与其镇痛作用相关。作为多酚，白藜芦醇是雌激素受体（ER）-α的弱激动剂和ER-β的激动剂[16]，与其骨保护作用相关。我们的设计的基于白藜芦醇的结构的AhR拮抗剂，没有与ER的任何相互作用[17]。作为多酚，白藜芦醇也是一种酪氨酸激酶抑制剂（IC50 10-25μM），是各种组织中MEK-ERK1 / 2，MAPK，AP-1和NF-κB通路的调节剂[18,19,20,21]。白藜芦醇可抑制小鼠中肿瘤前病变的化学诱导。白藜芦醇被认为是通过抑制COX和氢过氧化物酶，通过诱导2期药物代谢酶，通过其抗氧化活性和通过诱导癌细胞分化而起作用[22]。白藜芦醇也可以调节细胞周期和凋亡[23,24]。最近，AhR作为先天免疫和适应性反应的调节剂的生理作用已被证明[25]。 AhR的阻断导致免疫器官和功能的发育受损[26,27]。通过特定配体激活AhR可在二恶英和白藜芦醇影响下在免疫调控T，Th17和B淋巴细胞中诱导广泛的生物效应[28,29]。这样可以模拟由未知的生理配体引起的生理作用。

最后，必须提及sirtuin（Sirt）-1争议。现有研究提示白藜芦醇激活Sirt-1改善糖尿病性心肌病动物模型中的心脏功能 [30]。然而，这些发现是否可以应用到其他心血管疾病仍然有争议。到目前为止，白藜芦醇延长生命的能力已经在酵母，无脊椎动物和小鼠中证实。小鼠即使喂食高脂肪饮食，在白藜芦醇或sirtuin活化剂治疗下活得更长。小鼠在癌症和衰老方面与人类有一些差异。他们拥有活跃的端粒酶，他们没有”骨骼”青春期，因为他们的软骨直到死亡都在生长。小鼠由于缺乏其内源性负调节剂7-酮 – 胆固醇而具有极其敏感的AhR [31]。此外，与通常的大多数哺乳动物相比，C57B16小鼠品系具有异常AhR。这个”超级”AhR是否通过增强氧化代谢产生sirtuins激活剂呢？到目前为止，白藜芦醇和sirtuins之间是否有直接联系尚不清楚。如图所示5’腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子（PGC）-1的增加可能被解释为对药物的促进作用的反应[33]。当白藜芦醇以适当的盖伦制剂(复合制剂)形式使用时，Park和同事在体内使用的剂量为150mg（腹膜内）和3000倍（口服）40mg /天的完全活性剂量[34]。在Park和同事的论文中使用的剂量在50μM的左右，能够激活ER [16]（个人数据）。雌二醇效应包括AMPK和PGC-1诱导[35,36]。此外，尽管有人声称老化不是一种疾病，关于白藜芦醇，sirtuin，卡路里限制，衰老疾病和衰老本身的复杂关系仍然值得考虑 [37]。

2.2 生物利用度的问题
白藜芦醇生物利用度在动物和人类研究中都很差，由于摄取率低和广泛的代谢，特别是经过体内硫酸化和葡糖醛酸化。这种很差的生物利用度显然是人类使用的主要障碍。在人和大鼠中，白藜芦醇快速地进行化合反应，导致在血浆中游离的白藜芦醇只有口服剂量的百分之一[38,39,40,41]。白藜芦醇的有效性取决于血流和靶组织中有足够水平的活性分子。

在体外和体内模型中，白藜芦醇的活性浓度范围为1至25μM[14,42,43]。因此，由于极其差的生物利用度，开发白藜芦醇在营养和治疗方面的应用一直受到极大限制。白藜芦醇的活性代谢物，主要是白藜芦醇-硫酸盐和白藜芦醇-葡萄糖醛酸盐，显示出更高的血浆水平，并且可能是在组织中达到并积聚在其中发挥其保护作用的唯一化合物[44]。已经对采取不同的策略以改善白藜芦醇生物利用度进行了评估[45]：（i）同时使用白藜芦醇代谢抑制剂; （ii）使用天然或化学合成的白藜芦醇类似物; 和（iii）新的白藜芦醇递送系统。使用脂质溶液，微粒体或其他矢量化形式也改善了白藜芦醇生物利用度[46]。口服白藜芦醇粉末，血浆白藜芦醇水平一般不会高于10ng / mL，除了一项研究声称达到了52ng / mL（相当于0.23μM）。我们小组最近的研究表明，在适当的脂质载体中的单剂量（40mg）的可溶形式的白藜芦醇在人体志愿者的血液中达到了微摩尔浓度（在30分钟时高达5.7μM; 相当于1400ng / mL） [34]。载体白藜芦醇吸收很好，并且保持生物有效血液浓度达几个小时，尽管代谢很快并经肾排除。相比之下，白藜芦醇粉末形式在任何时间都不能达到有效的血液浓度。使用可溶形式的低剂量的另一个好处是提高白藜芦醇耐受性。以前在人类志愿者中的剂量递增研究表明，1000毫克剂量的白藜芦醇不会引起明显的不良反应[38]。更高剂量偶尔可引起轻微的胃肠道反应[47]。也有报告称使用400mg的白藜芦醇出现轻微的不良反应，例如皮疹，头痛[48]。在我们的研究中，白藜芦醇具有良好的耐受性，并且在40mg的剂量下没有任何不良反应，尽管白藜芦醇血浆水平显着增加[34]。

2.3白藜芦醇保护关节的证据

2.3.1 体外研究结果

即使大多数体外研究报告使用的是白藜芦醇，我们仍然可以假定观察到的细胞效应是来自白藜芦醇的活性代谢产物而不是白藜芦醇本身。在基础培养基中，不考虑所经由的分子通路，关节软骨细胞对微摩尔剂量（0.1至10μM）的白藜芦醇的活性代谢产物的刺激具有抗性。由此可以得出以下几个假设。软骨细胞含有高水平的ceruleoplasmin，一种含铜蛋白质，具有很强的漆酶活性[49]。漆酶能够破坏和灭活白藜芦醇丙烯链的活性代谢物。原代培养的兔软骨细胞还具有特定的AhR含量和对其配体的响应性（图2，Widerak M，Corvol MT和Savouret JF，个人数据）。在基础培养条件下，AhR表达很弱，并局限在软骨细胞的细胞质区域（图2A）。在这些条件下，AhR不起作用，软骨细胞不响应AhR的主要配体二恶英（2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英，TCDD）。添加白细胞介素（IL）-1β不改变这种区室定位。相反，在IL-1和TCDD存在下，AhR转移至细胞核（图2B）。在这些条件下，IL-1β刺激AP1活化，AhR表达增加，并且伴随CYP1A1和炎症小体标志物的表达增加（图2C）。


在体外基础培养条件下软骨细胞对白藜芦醇的活性代谢产物无明显响应可能来自低AhR基础水平，其值可能在其激活阈值之下。 在炎症条件下，如IL-1β的刺激，AhR含量可达到这样的阈值，允许白藜芦醇的活性代谢产物抑制AhR通路（图3）。 因此，白藜芦醇的活性代谢产物可能在炎症微环境中对软骨细胞更有效。

此外，越来越多的证据表明白藜芦醇的活性代谢产物对病理软骨细胞和滑膜细胞的作用。已经有几个研究小组报道了在软骨细胞（软骨内软骨和椎间盘）中白藜芦醇的活性代谢产物对IL-1β 和激酶对基质金属蛋白酶（MMP）-1，-3和-13表达的调节的抑制作用[ 51,52,53,54]。在部分以上这些研究中，白藜芦醇的活性代谢产物浓度范围为50至100μM。因此，不能排除通过ER-α激活的间接雌激素作用[55,56,57,58]。其他团队最近在软骨研究中开辟了新的道路，表明滑膜细胞，而不是软骨细胞，才是白藜芦醇的活性代谢产物抗炎活性的真正目标。不论是基础水平还是肿瘤坏死因子（TNF）α诱导下，白藜芦醇的活性代谢产物以剂量(在6和50μM之间)依赖性方式抑制IL-1β，MMP-3和磷酸化的Akt表达 [59]。有报道称在高剂量（50μM）时，滑膜细胞中胱天蛋白酶-8也是白藜芦醇的活性代谢产物的靶标[60]。所有作者得出结论，白藜芦醇的活性代谢产物可能在预防和治疗类风湿性关节炎（RA）中具有很好的效果。最后，白藜芦醇抑制单核细胞和内皮细胞之间的细胞粘附[61]，这可能扩展到单核细胞与软骨细胞的相互作用的机制。作者将这种作用归因于酪氨酸激酶抑制，而这是白藜芦醇的活性代谢产物与AhR活化的主要作用; 尽管后一种机制也是ICAM-1表达的有效途径[62]。

2.3.2 临床前研究结果

虽然体外数据强烈支持白藜芦醇通过调节炎症，软骨溶解和血管生成的有效关节保护作用，白藜芦醇健康益处仍然有待在动物模型中的深入研究。 许多报告使用有疑问的给药方式（酒，干粉末形式）或错误的靶标，如曾经指出的血小板聚集[3]。 只有少数论文专门研究了白藜芦醇在骨关节炎(OA)或风湿性关节炎(RA)动物模型中的作用。

在骨关节炎动物模型的大多数研究中，研究者将白藜芦醇直接注射到关节内。在兔子骨关节炎模型中，横断单侧前十字韧带，关节内注射白藜芦醇可以阻止软骨破坏和抑制降解性可溶性因子产生的进展[63,64]。在王的研究中，关节内白藜芦醇以不同的剂量（50,20和10μmol/ kg）每天一次，连续两周。在白藜芦醇治疗组中，观察到软骨损伤，软骨细胞的凋亡率和滑液中一氧化氮的水平以剂量依赖性方式减少 [64]。与此一致，Elmali和同事证明，与注射DMSO的动物相比，用10μmol/ kg白藜芦醇注射两周的动物中软骨破坏得分和基质蛋白聚糖的损失减少。处理前两组之间的滑膜炎症评分相当[63]。最近，在骨关节炎的小鼠模型中，制造内侧半月板不稳定，每周在膝关节内注射白藜芦醇，伴随着软骨和软骨下骨变化减少，2型胶原表达不变以及iNOS和MMP-13表达和Sirt-1的激活的减少，和抑制缺氧诱导因子（HIF）-2α [65]。最近又评估了口服白藜芦醇补充剂对用高脂肪饮食喂养12周的C57BL / 6J小鼠的软骨保护作用。在这项研究中，评价骨关节炎组织学变化，软骨退化的II型胶原的C-端肽水平和通过TUNEL染色显示的凋亡在用低，中，高剂量口服白藜芦醇治疗的小鼠中减少[66]。据我们所知，在这些模型中没有涉及疼痛结果或AhR在AhR – / – 小鼠的遗传抑制的影响。

有趣的是，临床流行病学研究表明，酒精摄入，包括红葡萄酒，可能是风湿性关节炎的一个保护因素[67,68]。这导致了实验研究评估红葡萄酒化合物如白藜芦醇的作用。白藜芦醇减轻了胶原或脂多糖诱导的鼠关节炎中的软骨破坏和炎症[69,70,71,72]。从机械学的角度看，Xuzhu及其同事在小鼠胶原诱导的关节炎模型中证明，白藜芦醇的预防性或治疗性给药减弱了临床关节炎参数和骨侵蚀，并且与促炎细胞因子，胶原特异性IgG的血清水平降低相关，在受损淋巴结中的Th17细胞数量和IL-17减少。这些结果表明白藜芦醇在这个模型中的保护作用是通过调节关键的细胞和体液反应介导的[72]。最近，陈和同事在大鼠联合关节炎模型中报道，白藜芦醇（10或50mg / kg）显著降低爪肿胀和关节炎评分，抑制滑膜增生和炎症细胞浸润，并且降低COX -2和PGE2的产生 [69]。

最后，在大鼠卵巢切除诱导的骨质疏松症中口服白藜芦醇治疗显示具有一致的骨保护特性[73,74]。 最近，在8周龄的肥胖糖尿病小鼠，口服白藜芦醇三个星期与骨组织形态计量分析增加皮质面积，但减少骨长度相关联[75]。

2.4白藜芦醇治疗人类关节障碍相关症状的兴趣

尽管在过去十年中，在癌症，神经变性和心血管疾病，2型糖尿病和其他代谢性疾病[76]方面，食用多酚对人类健康的影响研究有显著和有争议的进展，但迄今为止针对白藜芦醇在关节疾病，特别是在骨关节炎(OA)或风湿性关节炎(RA)中的功效还没有临床数据。只有一个随机，双盲，对照试验评估了口服白藜芦醇对两个剂量（1000和150mg）与使用16周的口服安慰剂相比的肥胖男性的骨矿物质密度和骨碱性磷酸酶的作用。在这项研究中，高剂量白藜芦醇与骨碱性磷酸酶和腰脊骨小梁体积骨矿物质密度的增加相关，表明口服白藜芦醇对骨形成的潜在积极作用[77]。这种缺乏风湿病的试验可能与其他人类条件下白藜芦醇治疗相对较差结果相关的争议有关，特别是涉及到金融投资[78,79]。在最近的一项关于白藜芦醇在2型糖尿病中的有效性的荟萃分析中，Hausenblas和同事发现白藜芦醇补充剂在改善收缩压，血红蛋白A1c和肌酐比安慰剂/对照组更有效 [80]。然而，在2010年至2013年对白藜芦醇进行的所有临床试验的更广泛的评论中，Cottart及其同事未能证实白藜芦醇的明显有益效果[81]。作者指出要考虑在比较不同研究的结果时使用的方案的不同。此外，由于患者组通常较小，研究持续时间通常较短，和/或给予剂量通常较低，这可至少部分解释缺乏一致的阳性结果。最近，Semba及其同事进一步推动了对白藜芦醇临床阳性效应的争议，他们在意大利的783名65岁以上的社区男性和女性的人群样本中进行了为期9年的前瞻性队列研究。他们的研究结果表明，西方日常饮食达到的白藜芦醇水平不足以对健康状况和死亡率有实质性影响[82]。然而，测量24小时尿白藜芦醇代谢物来评价白藜芦醇暴露仅在基线水平仍然是一个争论，因为它可能并不能反映白藜芦醇在九年的随访期间的真实暴露[83]。

在人类中，仅通过日常饮食可能不会在靶组织处达到足够浓度的白藜芦醇的活性代谢物。然而，使用含有相对高含量的白藜芦醇的食品补充剂（每个胶囊55mg至超过500mg）可允许达到生物活性浓度，即使考虑到生物利用度因素[84]。

然而，从关节疾病领域的体外和临床前期研究，我们坚信除了传统治疗之外，只要有适当的时间和足够的生物利用度，服用白藜芦醇可以作为对人类关节障碍相关症状的补充治疗。

3.结论
几年来，基于体外和临床前期有希望的结果，白藜芦醇引起了浓厚的兴趣，因为它在从代谢疾病到癌症的几乎每个领域中的广泛作用。在风湿性疾病领域，体外证据明确支持白藜芦醇在各种关节细胞类型（包括软骨细胞和滑膜细胞）中的抗炎，抗分解代谢，抗凋亡和抗氧化性质，以及对T和B淋巴细胞免疫调节性质。白藜芦醇经关节内注射或口服，都同样显示在骨关节炎和风湿性关节炎的临床前期模型中的关节保护作用，主要通过减少促炎和促降解可溶性因子的产生，以及调节细胞和体液反应。为了下一步将白藜芦醇用于人类关节疾病的临床试验，已经开发了新的白藜芦醇制剂来改善其生物利用度和安全性[34]，并且应当允许准确评估其在骨关节炎和风湿性关节炎中作为传统治疗的补充治疗的功效。

（参考文献略）

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白藜芦醇

世界医学科研巨擎盛赞白藜芦醇

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“我们正目睹科技的新发展，总有一天，我们都能活到150岁。” 哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱尔表示；

“未来人类不仅可以延长寿命，还可以在去世之前一直享受健康积极的生活，不受病痛困扰。”澳大利亚新南威尔士大学医学院院长彼得・史密斯教授称；

“即使是从50岁才开始摄入白藜芦醇，也可以使寿命延长10年。”美国麻省理工学院的莱昂纳多•古伦特博士研究表示；

“科学研究的确可以保障我们活得更健康更长久，使用白藜芦醇，人们有望在65岁时开始第二次职业生涯，用自己前半生所得到的经验继续工作。” 牛津大学神经学家苏珊-格林菲尔德表示。

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显著降低罹患心脏疾病风险、降低胆固醇及甘油三酸酯水平

您是否听过“法国悖论”？法国人的饮食含大量的肉类，但他们却是心血管疾病罹患率最低的民族。原因何在？全因他们所喝的红酒中含有白藜芦醇！

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  • 1、调节血脂；
  • 2、抑制血小板凝集，促进纤维蛋白溶解，抗血栓形成作用；
  • 3、保护血管内皮，抑制内皮细胞增殖；
  • 4、保护血管平滑机细胞，抑制其增殖；
  • 5、抗白细胞作用；
  • 6、拮抗内皮素-1 (endothelin-1,ET-1）作用；
  • 7、抗低密度脂蛋白氧化的功能。有研究在内毒素或凝血酵素诱导的血小板激活作用的实验中发现，用白藜芦醇洗涤的血小板预孵化后，在生理血浆浓度中脂多糖单独或脂多糖和凝血酵素激活的血小板对胶原质的黏附被阻滞。用白藜芦醇预处理的血小板黏附纤维蛋白原也受到阻滞。

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神经

探讨白藜芦醇对IL-1β诱导椎间盘髓核细胞产生IL-6和IL-8的影响

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【摘要】：目的 观察白藜芦醇（Resveratrol，Res）对IL-1β诱导的人髓核细胞分泌IL-6和IL-8，以及表达MMP-3和TIMP-1的影响，并探讨其可能的作用机制。
方法 原代分离培养髓核细胞，
分为3组：
（1）空白对照组（仅给予等体积二甲基亚砜）；
（2）IL-1β处理组（加入5ng/mL IL-1β作用2h）；
（3）白藜芦醇组：加入终浓度为5，30，50μmol/L白藜芦醇，与细胞作用0，12，24，36或48h。处理结束后，ELISA检测IL-6和IL-8的产生，real-time PCR检测MMP-3和TIMP-1mRNA的表达。
Western blot分析NF-κB p65亚基的转位。
结果
1.阴性对照组髓核细胞IL-6和IL-8分泌较低。IL-1β作用2h后，IL-6和IL-8产生显著增多。而细胞随后用不同浓度Res处理后，可呈浓度依赖性方式抑制IL-6和IL-8的分泌。此外，5ng/mL IL-1β作用髓核细胞12h即可诱导IL-6和IL-8表达，24h达到高峰。与IL-1β组相比，50μmol/L Res可显著降低IL-6和IL-8水平。
2.定量PCR显示对照组中MMP-3和TIMP-1呈一定程度表达。IL-1β处理后，MMP-3显著增高，TIMP-1降低了50%。而经不同浓度白藜芦醇处理后，MMP-3mRNA水平逐渐降低，TIMP-1接近对照组水平。
3. Western blot结果显示，IL-1β刺激髓核后，与对照组相比，NF-κB p65亚基核转位水平显著增多。而联合白藜芦醇作用后，细胞核中p65水平随白藜芦醇浓度的增高而降低。
结论 1．白藜芦醇能抑制IL-1β诱导的人髓核细胞分泌IL-6和IL-8，并降低MMP-3的含量，上调TIMP-1的表达；
2．白藜芦醇可能通过抑制NF-κB从而发挥抗炎作用。
【学位授予单位】：南华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R285
文章来源：中国知网

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阿尔茨海默

【 现代药物与临床】白藜芦醇治疗阿尔茨海默病的研究进展

一条评论
白藜芦醇治疗阿尔茨海默病的研究进展
钱钧强, 叶因涛, 王冬, 房志仲, 孙蓓
 现代药物与临床, 2016, 31(6): 924-928.
QIAN Jun-qiang, YE Yin-tao, WANG Dong, FANG Zhi-zhong, SUN Bei. Research progress on resveratrol in treatment of Alzheimer’s disease[J]. DRUGS&CLINIC, 2016, 31(6): 924-928.
白藜芦醇治疗阿尔茨海默病的研究进展
钱钧强1, 叶因涛1, 王冬1, 房志仲2, 孙蓓1
摘要： 神经退行性疾病是一种慢性进展性疾病,其特点是中枢神经系统神经元的逐渐丧失。由于血脑屏障的存在,经典的抗炎药物如类固醇激素和非甾体类抗炎药,对神经系统疾病的治疗作用有限。因此,开发新的抗炎药物,对于预防和治疗神经系统疾病具有重要的意义。白藜芦醇是一种有很强活性的天然多酚类物质,目前研究已显示其具有心血管保护、神经保护、免疫调节、肿瘤的化学预防作用。近年来还发现其具有抗神经炎症作用,可用于治疗神经精神性疾病,如帕金森病、阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿症等。综述白藜芦醇对AD的保护作用及其机制研究进展,为进一步推进白藜芦醇用于防治AD的研究提供参考。
关键词： 白藜芦醇     神经退行性疾病     阿尔茨海默病
Research progress on resveratrol in treatment of Alzheimer’s disease
QIAN Jun-qiang1, YE Yin-tao1, WANG Dong1, FANG Zhi-zhong2, SUN Bei1
Abstract: Neurodegenerative disease is a chronic progressive disease. Its characteristics is the gradual loss of the central nervous system neurons. Due to the presence of the blood-brain barrier, the classical anti-inflammatory drugs such as steroid hormones and non-steroid anti-inflammatory drugs are used in treatment of the nervous system diseases with a limited effect. Therefore, it is important to develop new anti-inflammatory drugs for prevention and treatment of nervous system diseases. Resveratrol is a kind of natural polyphenols with strong activity. At present, the study has shown that resveratrol has the functions of cardiovascular protection, neuroprotection, immunoregulation, and cancer chemopreventive effects. Recently, it has been found the function of resisting nerve inflammation, and is used in treatment of nervous system diseases such as Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease (AD), and Huntington’s disease, etc. In order to provide reference for further promoting the research on resveratrol using to the prevention and treatment of AD, research progress on the protective effect and mechanism of resveratrol in treatment of AD is reviewed in this paper.
Key words: resveratrol     neurodegenerative disease     Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病（AD）是一种多因素的复杂疾病。AD的特点是在大脑中的伴随淀粉样斑块形成和神经原纤维缠结的各种结构退变，以及乙酰胆碱和其他神经递质的不足[1–2]。该病的发病率在世界范围内不断增加，约35%的人在75岁时发生AD，并且随年龄的增高发病率逐渐增加。到了85岁，几乎一半的人发病。该病起病缓慢或隐匿，女性较男性多[3]。AD是老年人死亡的第4大原因[4]。目前，AD的治疗方法主要是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂[5–6]，但是，单一靶点的治疗效果并不明显。针对病因不明的复杂疾病，中药具有多靶点和多环节的治疗优势。因此，从传统中药中寻找具有抗神经退行性疾病的新药具有非常重要的意义。

白藜芦醇在1940年首次被发现，随后被证实具有治疗心血管疾病的作用。20世纪70年代首次在葡萄中发现白藜芦醇，后来又在虎杖、花生、桑椹等植物中发现了该种成分。白藜芦醇已被证实具有心血管保护、神经保护、免疫调节、肿瘤的化学预防作用[7–9]。近年来，其治疗神经退行性疾病和抗衰老的作用越来越受到重视。据报道，白藜芦醇在体外显示出良好的治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、肌萎缩侧索硬化症和神经损伤的作用。其对阿尔茨海默病的延缓作用主要表现在干扰β-淀粉样肽（Aβ）形成、稳定微管相关蛋白作用、抑制炎症反应和改善抗氧化作用等方面，从而发挥神经保护作用[10–13]。本文综述白藜芦醇对AD的治疗作用及其机制，以期为白藜芦醇的进一步开发研究和其在神经保护方面的深入研究提供参考。

1 AD的发病机制AD的发病机制非常复杂，当前关于AD的发病机制主要包括Aβ级联学说、微管相关蛋白异常学说、神经细胞钙稳态失调、中枢胆碱能损伤、兴奋性氨基酸毒性学说、自由基代谢异常、炎症反应、内分泌失调学说等。

1.1 Aβ级联学说目前，Aβ级联学说在AD众多发病机制中最受重视。该学说认为，具有神经毒性的淀粉样肽在脑实质沉积，形成神经原纤维缠结，导致广泛的神经元丢失，正常的脑组织结构被破坏，导致其正常功能的损害，从而出现痴呆症状[14]。Aβ的沉积形成的老年斑是AD的主要病理学特征[15]。

1.2 微管相关蛋白异常学说AD的另一主要损伤是神经元纤维异常聚集形成神经原纤维缠结。AD中主要的纤维结构为双股螺旋纤维，其主要成分为tau蛋白。tau蛋白为微管相关蛋白，它可以诱导微管蛋白聚合为微管，并与之结合，防止其解聚，保持其处于稳定状态。当tau蛋白高度磷酸化，就会失去同微管的结合能力，打破细胞骨架系统的稳定状态，同时导致自身聚集形成双股螺旋纤维。Dermaut等[16]认为神经原纤维缠结数量与AD的痴呆严重程度呈正相关。

1.3 神经细胞钙稳态失调神经细胞钙稳态失调是AD发展过程中的重要因素，这种失调发生于星型胶质、神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞中，直接导致神经元结构的破坏、功能的失常和细胞的坏死[17]。当发生AD时，神经元内Ca2+超载，Ca2+与特异性的Ca2+结合蛋白结合，以钙调蛋白（CaM）为主。当CaM与Ca2+结合，即成为有活性的钙-钙调蛋白复合物（Ca2+/CaM），可以激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKK），进而激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ（CaMKIV），CaMKIV是核内环腺苷酸（cAMP）应答元件结合蛋白（CREB）的激酶[18]。CREB被激活后，会导致tau蛋白的磷酸化，进而抑制tau蛋白与微管的结合，进一步形成神经原纤维缠结，最终导致神经元变性与老年痴呆的发生[19–20]。

1.4 中枢胆碱能损伤胆碱能神经递质是突触传递中的“信使”，是脑组织内的重要化学物质。当AD发病时，中枢胆碱能神经受损，脑内胆碱能神经元减少，乙酰胆碱（Ach）的合成和释放减少，引起以记忆和识别功能障碍为主的一系列临床表现。在AD的众多发病机制中，此学说是目前较为公认的，也是目前AD治疗获得有限疗效的重要基础。

1.5 兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸，尤其是谷氨酸的兴奋性神经毒性在AD发病中的作用越来越受到研究者的重视。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，若大量释放可损伤组织。谷氨酸受体是学习与记忆过程中一类至关重要的受体，它不仅在神经系统的发育过程中起重要作用，在神经元回路的形成中也发挥关键作用。谷氨酸及谷氨酸受体均参与神经元的兴奋性突触传递，现有研究提示，发生AD时，患者脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤，进而产生认知功能缺陷[21]。

2 白藜芦醇对AD的治疗作用及机制2.1 干扰Aβ形成在AD众多的发病机制假说中，Aβ级联学说最受重视。该学说认为Aβ的沉积是诱发AD形成和发展的关键因素[22]。在细胞的正常代谢中，β-淀粉样蛋白前体（APP）水解形成Aβ，大部分APP被α-分泌酶水解，生成无神经毒性的可溶性分泌型APP（sAPP）；极少部分的APP在胞质溶酶体经β-和γ-分泌酶水解得到Aβ。但当APP基因突变或降解Aβ的酶功能异常时，Aβ形成和降解之间的平衡被打破，导致其在大脑皮层、海马异常沉积，从而引发系列的复杂反应，包括tau蛋白磷酸化、递质丢失、神经胶质增生和炎症反应等[23]。这些反应又产生一系列病理损伤，如老年斑、神经原纤维缠结，进而造成神经元的变性和功能障碍，甚至死亡，最终导致AD发生。Ladiwala等[24]用白藜芦醇处理PC12细胞，发现白藜芦醇能够选择性地重塑Aβ的构象，将3种构象异构体（可溶性寡聚体、纤维状中间产物和淀粉样蛋白纤维）转化为另一种无毒、高相对分子质量和非结构化的聚合物。同时，该研究还发现白藜芦醇不改造无毒低聚物，也不加速Aβ单体聚合。提示白藜芦醇具有调节Aβ毒性从而防治AD的作用。

Wang等[25]发现，红葡萄酒赤霞珠能显著增加Aβ的清除率，改善Tg2576小鼠的空间记忆功能。赤霞珠的主要有效成分为低浓度的白藜芦醇（0.2 mg/L），白藜芦醇促进APP通过非淀粉样蛋白形成途径降解，降低脑内Aβ水平，从而发挥抗AD的作用。Frozza等[26]通过大鼠侧脑室注射Aβ1-42诱导AD模型，并连续14 d腹腔注射白藜芦醇（5 mg/kg）。发现白藜芦醇能显著改善Aβ1-42导致的学习记忆功能减退，降低小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3ge）的激活。此外，Manczak等[27]在AD小鼠模型和Aβ干扰的小鼠成神经瘤细胞模型中观察到，白藜芦醇通过防止过氧化还原蛋白的异常表达和线粒体结构的异常从而缓解AD症状。由此可见白藜芦醇对AD模型动物具有神经保护作用，其机制包括促进APP经非淀粉样蛋白形成途径降解，增加Aβ的清除和抗氧化应激作用。

李娜等[28]采用去卵巢合并D-半乳糖（100 mg/kg）注射制备的AD大鼠模型探讨白藜芦醇对AD大鼠学习记忆和APP表达的影响。结果随着训练天数增加，各组大鼠逃避潜伏期逐渐缩短，与模型组比较，白藜芦醇80 mg/kg组、戊酸雌二醇组的大鼠逃避潜伏期明显缩短，穿越平台次数明显增加（P＜0.05），白藜芦醇20、40、80 mg/kg组大鼠在目标象限内停留时间显著延长（P＜0.05），白藜芦醇各剂量组海马β-APP蛋白表达水平较模型组明显下降（P＜0.05）。结果表明白藜芦醇可以改善AD大鼠的空间记忆能力，其机制可能与抑制海马β-APP的表达有关。

2.2 稳定微管相关蛋白作用王景方等[29]探讨白藜芦醇对AD模型大鼠学习记忆能力的影响及作用机制，采用Aβ双侧海马注射建立AD大鼠模型。Morris水迷宫试验观察大鼠学习记忆能力的变化，HE染色观察大鼠海马组织形态结构变化，免疫组化SP法检测大鼠海马组织p-tau的表达。结果表明白藜芦醇可显著改善AD大鼠的学习记忆能力（P＜0.01），减少海马神经元丢失，显著降低海马p-tau蛋白的表达（P＜0.01）。白藜芦醇能改善AD模型大鼠的学习记忆功能，其作用机制可能与有效降低p-tau蛋白有关。

2.3 抑制炎症反应王宇等[30]采用小鼠侧脑室注射Aβ1-42建立AD模型，探讨白藜芦醇改善AD动物模型学习记忆障碍的作用机制。Morris水迷宫试验观察大鼠学习记忆能力的变化，尼氏染色观察大鼠海马神经元结构变化，ELISA检测大鼠海马组织中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的量。结果表明，小鼠ig白藜芦醇后可明显改善其学习记忆功能障碍和提高海马神经元的数量（P＜0.05），显著抑制TNF-α和IL-1β产生量及NF-κB炎症信号通路的激活（P＜0.05、0.01）。白藜芦醇对AD具有治疗作用，其作用机制可能与抑制炎症反应，进而保护神经元有关。

程雪娇等[31]观察不同浓度白藜芦醇对AD大鼠海马组织星形胶质细胞及TNF-α表达的影响。将60只Wistar雌性大鼠分为6组：假手术组、模型组、白藜芦醇20、40、80 mg/kg及戊酸雌二醇组（0.8 mg/kg），利用去卵巢合并D-半乳糖（100 mg/kg）腹腔注射建立AD模型，干预12周后，采用在体心脏灌流，固定海马组织，通过免疫组织化学法检测海马星形胶质细胞和TNF-α表达的变化。结果模型组胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及TNF-α表达量均明显高于假手术组（P＜0.01）。白藜芦醇20 mg/kg组GFAP表达量与模型组比较差异无统计学意义。白藜芦醇40、80 mg/kg组及戊酸雌二醇组GFAP表达量明显低于模型组（P＜0.01），而且随着白藜芦醇浓度的增高，GFAP的表达量逐渐下降。白藜芦醇20、40、80 mg/kg组和戊酸雌二醇组TNF-α表达量明显低于模型组（P＜0.01）。结果表明白藜芦醇可通过抑制星形胶质细胞增殖活化以及TNF-α的分泌，进而改善AD大鼠的脑内炎症反应。

王茜等[32]探讨白藜芦醇对AD大鼠海马组织中小胶质细胞的增殖活化以及IL-1β表达的影响。采用在体心脏灌流法，固定大鼠海马脑组织，利用免疫组化法分别检测大鼠海马组织小胶质细胞离子钙接头蛋白（Iba-1）以及IL-1β的表达。结果表明白藜芦醇可以抑制AD大鼠海马中过度增殖活化的小胶质细胞并且减少脑组织中IL-1β的表达，从而对AD大鼠神经系统起到保护作用。

倪南珍等[33]观察白藜芦醇对AD小鼠记忆能力及脑组织一氧化氮合酶（NOS）和NO的影响。采用D-半乳糖联合氯化铝构建AD小鼠模型。白藜芦醇干预各组在造模后每天分别ig白藜芦醇22、44、88 mg/kg，连续给药60 d。跳台实验观察各组小鼠记忆能力；生化试剂盒检测脑组织中总NOS、诱导型NOS（iNOS）、结构型NOS（cNOS）活力和NO的量；免疫组化法检测大脑皮层神经元型NOS（nNOS）的表达。结果表明AD模型组较正常对照组小鼠忆能力下降，脑组织内总NOS和cNOS活力上升，nNOS和NO的量明显增加（P＜0.05）。与模型组比较，白藜芦醇干预的各组小鼠较AD模型组小鼠记忆能力增强，脑组织内总NOS、cNOS活力下降，nNOS和NO的量显著降低（P＜0.05）。结果表明白藜芦醇对AD小鼠记忆能力具有一定的改善作用，可降低脑组织内NOS和NO的量。

2.4 改善记忆和抗氧化作用杨曦等[34]分析并探讨白藜芦醇对AD小鼠记忆和抗氧化能力的影响，利用跳台实验观察白藜芦醇对AD小鼠记忆力的影响，同时测定其机体中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性以及丙二醛的量。结果显示白藜芦醇对AD小鼠的记忆能力和抗氧化能力均有一定的改善作用。

3 结语对于AD的研究，人们一直不断的探索它的病因、发病机制、治疗药物，不论其发病机制还是治疗方法都是非常复杂的，现有的发病机制和药物治疗方案都只是针对AD的某一发病环节有特定的阻断作用，但并没有一种药物能针对AD发病的多个靶点起到阻碍作用。因此，寻找能够阻断AD病程发展的多靶点药物具有更重要的临床意义。

由于白藜芦醇具有多种生物和药理活性，使其广泛应用于食品、医药、保健品、化妆品等领域，已有大部分国家和地区都开发了白藜芦醇及其制品，美国已把白藜芦醇作为膳食补充剂，日本已将从植物提取的白藜芦醇作为食品添加剂，中国已将含白藜芦醇的植物提取物制成降脂美容的天然保健食品。国内外研究人员正在努力探索白藜芦醇的广泛生物学活性，对其能早日成为治疗神经退行性疾病的新型药物寄予厚望。然而，尽管白藜芦醇在体外已显示出良好的神经保护作用，有望用于治疗阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和神经损伤等。但其作用机制尚未统一，对于白藜芦醇的研究大多停留在实验室研究阶段，且体内研究数据缺乏，因此，进一步研究白藜芦醇在体内对神经退行性疾病的影响是十分必要的。

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癌症

白藜芦醇抗肿瘤的研究进展

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【摘要】 白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种天然存在的植物抗毒素，随着对其在抗肿瘤方面的深入研究，发现其对多种肿瘤细胞均有较好疗效，而且体内研究表明其没有明显的毒副作用。因此白藜芦醇有望成为理想的天然化疗药物，对肿瘤的临床治疗发挥重要作用。

【关键词】  白藜芦醇 抗肿瘤 影响

Research Progress of Resveratrol on Anti-tumor

Xiong Xiaochun.et al

Pharmacy College,zhengzhou University(zheng zhou 450001)

Abstract：Resveratrol is one kind of natural existence plant antitoxin，Along with deepening  research in anti-tumor aspect，Discovered that it has the good curative effect in many kinds of  tumor  cells，Moreover it has not obvious poisonous side effect in vivo research.Therefore resveratrol becomes the ideal natural chemotherapy medicine hopefully and display an influential role in tumor clinical care.

Key words：resveratrol；anti-tumor；Influence

白藜芦醇是蒽醌萜类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖（Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.）的根茎提取物。白藜芦醇作为一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，在心血管疾病方面表现出良好活性。近年来随着对其抗肿瘤研究的深入，尤其在肝癌、胃癌、白血病、宫颈癌、食管癌等方面发现其具有重要的临床价值，本文就其对各种肿瘤的影响进行综述。

1  白藜芦醇抗肿瘤机制

随着对白藜芦醇抗肿瘤机制的深入研究，发现其可以通过促进肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、阻滞细胞周期，干扰相关信号转导通路、抑制肿瘤血管生成等发挥作用。
 
　2  白藜芦醇对各种肿瘤细胞的影响

2.1  肝癌

李科等［1］将人肝癌细胞系HepG2细胞经不同浓度Res（0、25、50、100μmol/L）培养24、48、72 h，发现白藜芦醇可抑制肝癌HepG2细胞增殖，其作用具有一定的时间和浓度依赖性，伴随细胞周期分布变化，G0/G1期比例下降，S期、G2/M期比例上调，且与对照组相比，实验组CDK2及Cyclin E表达增加，提示白藜芦醇可能通过影响CDK2及Cyclin E的活性使HepG2细胞阻滞在S期，从而抑制肝癌HepG2细胞的增殖。此外通过白藜芦醇对Bel-7404细胞增殖的影响实验，也发现一定浓度的白藜芦醇可抑制肝癌Bel-7404细胞增殖，诱导其凋亡，并可能通过抑制Bel-7404细胞与细胞外基质FN的黏附及对基质的降解来抑制Bel-7404细胞的侵袭能力，但是值得注意的是在较高浓度下（≥100μmol/L），白藜芦醇对正常肝细胞株也产生抑制增殖和诱导凋亡的毒性作用［2］，因此应该注意其使用的最低浓度。在联合顺铂对Bel-7402体外增殖及体内生长的抑制作用的试验中也表现出协同作用，协同指数从0.904～0.739之间分布，其药效优于两药单用（P<0.01）［3］，对指导联合用药有重要意义。而且其修饰物白藜芦醇烟酸酯（ResT）可通过阻滞细胞于G1期及诱导细胞凋亡来抑制人肝癌细胞HepG2的生长增殖［4］。

2.2  胃癌

张生军等［5］发现藜芦醇可抑制人胃癌细胞株SGC7901的增殖作用，其机制可能与诱导人胃癌细胞株SGC7901细胞出现凋亡、改变细胞周期及下调人胃癌细胞株Survivin的表达有关。也有报道认为白黎芦醇对人胃癌SGC7901细胞增殖和凋亡与激活Caspase-3有关［6］。而且白藜芦醇对胃癌MGC803细胞也有影响，据报道0.1g/L、0.2g/L白藜芦醇可以抑制MGC803细胞于S期，白藜芦醇能抑制MGC803细胞生长增生，并呈浓度依赖性［7］。紫杉醇与白藜芦醇联合应用对MGC803细胞生长的抑制具有协同作用（P<0.05），PA对G0/G1期有阻滞作用，RES有明显的S期阻滞作用，两者可从不同环节抑制细胞增殖，同时端粒酶活性受到抑制，与单用RES相比，PA与RES联合应用可减少RES的用药剂量［8］，对胃癌的治疗有重要作用。

2.3  白血病

陈建斌等［9］通过探讨白藜芦醇及其联合阿糖胞苷对K562细胞凋亡的影响及相关机制，发现白藜芦醇联合阿糖胞苷能通过上调Fas/FasL的表达，激活Fas/FasL凋亡途径，诱导人白血病K562细胞凋亡，同时下调Survivin的表达促进凋亡的发生。也有报道［10］白藜芦醇在体内外均具能明显调控白血病JAK1/STAT3信号转导通路，发挥抗白血病作用，甚至还有发现白藜芦醇可通过调节肾素-血管紧张素系统，下调血管紧张素Ⅱ的生成而抑制白血病细胞增殖［11］。

2.4  宫颈癌

应用不同浓度的白藜芦醇作用于人宫颈癌Hela细胞，发现白藜芦醇能明显抑制Hela细胞的增殖，并呈剂量和时间依赖性。经白藜芦醇处理Hela细胞后，，FCM分析发现各实验组S期细胞比例增高，G2/M期细胞比例减少，凋亡率明显高于对照组，，并呈剂量依赖性（P<0.01），各实验组Heal细胞Survivin的表达均低于对照组，而Caspase-3的表达均高于对照组（P<0.01），提示白藜芦醇能明显抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖，并诱导其凋亡，其机制可能与抑制Survivin的表达、上调Caspase-3的表达有关［12］，也有报道称其机制与下调Bcl-2、Bax、Bad蛋白、上调Caspase-9蛋白表达有关［13］。通过研究白藜芦醇对宫颈癌细胞表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）表达的影响，发现白藜芦醇1mM、0.5mM两组平均穿过的细胞数分别为9.20±1.924，10.20±2.049与空白对照组及溶剂对照组（平均穿过的细胞数分别为39.80±2.387，39.00±3.808）相比，明显减少（P<0.05）。RT-PCR及Western blot结果表明，白藜芦醇能够明显降低宫颈癌细胞EGF mRNA及蛋白表达水平［14］。采用MTT法检测不同浓度（0，12.5，25，50，100，200，300，400和600μmol/L）Res处理24，48和72h对诱导宫颈癌SiHa细胞的抑制率，分光光度法检测Caspase-3活性，结果显示Res在一定浓度范围内，以浓度和时间依赖的方式抑制宫颈癌SiHa细胞的生长（P<0.05）。以0，200和300μmol/LRes处理细胞48h，SiHa细胞早期凋亡率分别为1.1%，8.9%和11.1%，晚期凋亡比例为3.1%，15.0%和14.0%；200μmol/LRes处理8h后，Caspase-3活性增加，24h达高峰，后逐渐下降；经50，100和200μmol/LRes处理24h后，aspase-3活性与对照组相比，分别增加了1.92倍，2.51倍和4.53倍（P<0.05）［15］。

2.5  食管癌

在探讨白藜芦醇诱导食管癌Eca109细胞凋亡的作用机制时发现，白藜芦醇对Eca109细胞生长有抑制作用，抑制率达76.42%，并呈剂量-时间效应关系，而且用白藜芦醇处理细胞后，可见凋亡形态学变化，部分细胞体积变小，染色质浓缩及边集［16］，据推测白藜芦醇诱导食管癌Eca109细胞凋亡的机制可能与调节survivin和bax的表达有关。孙雪平等［17］用不同浓度Res作用EC109细胞后，也观察到Res（15.62～500μmol/L）可以抑制人食管癌EC109细胞的生长，且具有时间和剂量依赖性（r=0.918、0.996，P<0.05、0.01），提示Res可抑制人食管癌EC109细胞生长，引起细胞周期的S期阻滞，并诱导细胞凋亡。

2.6  黑素瘤

赵婧等［18］报道Res对人A375及鼠B16F10细胞均有显著的增殖抑制作用，呈剂量效应依赖性关系。此外体外和体内实验都证实白藜芦醇有效的抑制了恶性黑色素瘤的生长，并且发现其抗肿瘤机制可能通过抑制p-Akt蛋白的表达来实现［19］。这为白藜芦醇在恶性黑色素瘤的临床治疗的可能应用提供了实验基础。

2.7  前列腺癌

据报道Res对前列腺癌细胞系PC-3具有时间和剂量依赖性增殖抑制、G0/G1期阻滞和诱导凋亡作用，作用72 h IC50为0.39 g/L，Res 0.1 g/L作用2天对前列腺癌细胞系PC-3细胞集落生长抑制率为88.9%，Res 0.5 g/L作用2天G0/G1期细胞比例从42.30%增高至75.20%，Res可以下调bcl-2基因/蛋白，上调bax的表达，提示Res可能是通过抑制PC-3细胞的集落生长、增殖抑制、G0/G1期阻滞、下调bcl-2基因，上调bax基因表达等作用机制诱导前列腺癌细胞凋亡［20］。也有研究报道白藜芦醇浓度分为25、50、100和200 ttmoI/L 4个处理组和对照组（未加白藜芦醇），处理PC-3细胞不同时间后，发现与对照组比较，白藜芦醇处理组可使细胞明显变圆、体积缩小、脱壁细胞增多，对PC-3细胞的增殖有抑制作用，并呈时间-剂量依赖性，其中24 h组细胞存活率分别为86.2%，，77.15%，60.89%和35.76%，48 h组细胞存活率分别为65.24%，59.76%，46.47%和27.77%，但认为其机制是下调Survivin蛋白表达而诱导前列腺癌细胞凋亡［21］。

2.8  淋巴瘤

马泳泳［22］报道称白藜芦醇体外淋巴瘤对Raji细胞无增殖抑制作用，但可抑制IL-8和VEGF的分泌及mRNA的表达，抑制抗肿瘤血管生成。人T淋巴瘤Jurkat细胞在白藜芦醇（0.125，0.25，0.5，1.0，，2.0μL/mL）的凋亡率（3.01%，8.93%，17.97%，，22.45%，32.88%）和对照组的凋亡百分率（0.91%）比较有显著性差异。West Blot检测则还发现，Res降低了bcl-xl，bax的表达，以至不能进一步产生bcl-2/bax和bcl-2/bcl-xL二聚体来抑制细胞凋亡，即减除了这些凋亡抑制因子对细胞凋亡的抑制，从而使细胞顺利进入caspase介导的凋亡途径［23］。以眼眶淋巴瘤同为B细胞来源的BJAB细胞作为实验对象，发现不同浓度（5～100μg/ml）的白藜芦醇作用于BJAB细胞24，48，72小时，均可不同程度地抑制细胞的增殖［24］。

2.9  其他

通过研究发现，白藜芦醇能有效的抑制人结肠癌细胞株SW480的生长并诱导其凋亡［25］，因此白藜芦醇对结肠癌可能是一种有效的化学治疗和化学预防药物。此外白藜芦醇在体外能显著抑制胰腺癌MIAPaCa-2细胞的生长增殖，且在一定范围内呈浓度依赖性［26］。在无血清无酚红的条件下，将雌二醇（E2）单独或与白藜芦醇联合作用于培养的GH3细胞，发现白藜芦醇还对雌二醇诱发的细胞增殖和PRL合成均有拮抗作用，其中对PRL合成的拮抗作用较强［27］，提示白藜芦醇对雌二醇诱发的细胞增殖癌有抑制作用。

尽管对白藜芦醇的抗肿瘤研究已有一定的深入，但是要将其作为药物应用于临床还任重道远，对其作用的机制也有待于进一步的研究。但是由于其在体内没有表现出明显的毒副作用，通过对其构效关系和结构的修饰的研究，将有望成为新一代的抗肿瘤药物，同时也为我国中草药的抗肿瘤药物的开发提供了具体思路。

【参考文献】
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